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诺华spartalizumab三联疗法治疗黑色素瘤3期临床错过主要终点

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【摘要】:
诺华在2020年ESMO网络大会上分享了spartalizumab(PDR001)+Tafinlar(dabrafenib)+Mekinist(trametinib)的组合疗法的3期临床试验COMBI-i的结果,试验主要将该三联疗法用于治疗未经治疗的不能切除(IIIC期)或转移性(IV期)BRAF V600突变阳性皮肤黑色素瘤患者,结果显示,研究未达到无进展生存率(PFS)主要终点。该三联疗法与此前Tafinlar和Mekinist双药组合的临床评估结果相似,但这一次的疗效差异没有达到统计学意义。

来源: 新浪医药新闻 

 

编译丨柯柯

周末,诺华在2020年ESMO网络大会上分享了spartalizumab(PDR001)+Tafinlar(dabrafenib)+Mekinist(trametinib)的组合疗法的3期临床试验COMBI-i的结果,试验主要将该三联疗法用于治疗未经治疗的不能切除(IIIC期)或转移性(IV期)BRAF V600突变阳性皮肤黑色素瘤患者,结果显示,研究未达到无进展生存率(PFS)主要终点。该三联疗法与此前Tafinlar和Mekinist双药组合的临床评估结果相似,但这一次的疗效差异没有达到统计学意义。

研究人员此前在观察到spartalizumab可以补充Tafinlar和Mekinist等靶向治疗效果的证据后,启动了在500例晚期黑色素瘤患者中使用这三种药物方案作为一线治疗的随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验COMBI-i,对照组为Tafinlar和Mekinist双药联合疗法。研究人员认为,该三联疗法可以破坏MAP激酶信号通路,导致癌细胞收缩和上调抗原。从理论上讲,这一效果可以提高spartalizumab等药物的疗效,而spartalizumab的主要作用是协调对癌细胞的免疫攻击。

Spartalizumab是一种针对免疫调节阴性的人细胞表面受体程序性死亡-1(PD-1,PCD-1)的人源化单克隆抗体,具有免疫检查点抑制和抗肿瘤活性。给药后,spartalizumab与活化T细胞上表达的PD-1结合,并阻断与其配体,即程序性细胞死亡1配体1(PD-L1,PD-1L1)和PD-1配体2(PD-L2,PD-1L2)的相互作用。配体结合的抑制阻止了PD-1介导的信号传导,导致T细胞活化和T细胞介导的免疫应答对肿瘤细胞的诱导。PD-1是免疫球蛋白(Ig)超家族的跨膜蛋白和抑制性受体,对T细胞的活化具有负调控作用。

此前,诺华与默沙东合作为以上假设寻找证据,而默沙东提供了一项2期临床研究所需的检查点抑制剂Keytruda。这项研究帮助诺华确认了黑色素瘤可以作为spartalizumab的临床治疗领域,但该药物在3期试验中仍然失败了。

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诺华在本次ESMO大会上给出的具体试验数据如下:

三联疗法在多个指标上的数值上优于Tafinlar和Mekinist的双药靶向疗法,但在统计学上没有意义。结果显示,PFS危险比为0.82,单侧p值为0.042。而试验设计所需的统计显著性意味着p值低于0.025。

由于Tafinlar和Mekinist在缩小肿瘤方面的有效性,三药和双药两个试验臂的曲线在前6个月相似,但之后出现了分歧。三药联合治疗组患者一年的PFS为58.4%,而双药组为50.1%。两年后,三药和双药组的PFS分别为43.7%和36.1%。三药组的平均PFS也在数值上超过了双药组,为16.2个月,而双药组为12.0个月。

Spartalizumab、Tafinlar和Mekinist在其他指标上的数值表现也更好。更多的患者在接受三药联合治疗两年后存活,对三种药物联合治疗的反应更持久。但有一个问题是,对Tafinlar和Mekinist的反应的持久性也比预期的要长,与其他研究中历史上12个月的时间相比,此次研究显示了20.7个月反应期。

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尽管失败,诺华仍表示将继续“押注”spartalizumab。该公司目前正在研究这些数据,以了解试验失败的原因,并为其他开发项目收集经验教训。具体工作包括亚组分析,得出了关于试验失败原因的假设,其中一项分析将着眼于具有某些预后因素的患者。

诺华对PD-L1高表达或高肿瘤突变负荷患者的分析支持了这一假设。在这些患者中,spartalizumab似乎能带来益处。诺华肿瘤全球项目负责人Jeff Legos表示,在没有安全隐患的情况下,诺华正在“许多其他迹象”的支持下推动spartalizumab的开发。

此次这项黑色素瘤试验的失败推迟了这款检查点抑制剂的批准速度,但是诺华对spartalizumab进行了大约30种组合的评估,还有更多的机会获得关于该药物的积极关键数据。

参考来源:

1. NIH官网

2. ESMO: Novartis posts data from failed spartalizumab phase 3, reaffirms commitment to PD-1 combos

3. Novartis provides update on Phase III study evaluating investigational spartalizumab (PDR001) in combination with Tafinlar® + Mekinist® in advanced melanoma