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艰难!为了活下去这家细胞疗法公司卖掉了CAR-T业务

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【摘要】:
回过头去看,Unum屡屡受挫的背后,关键起源还是临床试验中一再出现的严重不良反应危机。这也正是细胞治疗领域一直以来亟待解决的难题,不论是早年Juno和KITE的频出的临床致死事件,还是今年以来Cellectis和Poseida相继出现的不良事件危机,安全性隐忧始终都是一把悬着的达摩克里斯之剑。

一直以来,Unum Therapeutics的日子似乎并不好过。

 

8月31日,据外媒报道,这家细胞疗法上市公司(证券代码:UMRX)宣布将旗下BOXR 平台及其主要候选CAR-T产品BOXR1030 卖给捷克生物技术公司SOTIO。根据协议,这笔交易价值为1150万美元,其中包括SOTIO向Unum公司支付的810万美元预付款,以及未来潜在的最高里程碑付款340万美元。

 

对于SOTIO来说,以这样一个不算高的价格正式杀入CAR-T领域,似乎是一个不错的选择。据悉,接下来SOTIO将承担Unum上述主要候选产品 BOXR1030的开发,并计划于2021将这一药物带入临床阶段。

不过这项交易到了Unum这,或许就是五味杂陈了。2020年以来,裁员、收窄研发管线、调整战略重心,一番艰难辗转与苦苦挣扎过后,Unum还是卖掉了其CAR-T业务。

而这距离Unum决定“将公司战略重心放到CAR-T产品上”不过半年时间。

 

买方欢喜卖方惆怅

 

Unum公司成立于2013年,是一家专注于针对实体瘤治疗的细胞疗法新锐公司。2018年4月,Unum以7亿美元的IPO募资,高调登陆纳斯达克资本市场。

2019年底,Unum宣布了一项战略转移计划:将重点放在针对实体肿瘤和支持平台能力的抗体偶联T细胞受体(ACTR)以及Bolt-On嵌合受体(BOXR)候选产品上。

 

Unum的两大核心产品线

(资料来源:Unum)

 

然而,短短一年时间不到,Unum两大核心产品线,如今一个已“泡汤”,一个被“甩卖”。

 

这里先看此次交易中卖掉的BOXR CAR-T平台。据报道,该平台可以克服实体肿瘤的免疫抑制,目的是发现可以与嵌合靶向受体共表达的新型转基因,通过整合“bolt-on”转基因来克服实体瘤微环境对T细胞攻击的抗性,从而改善T细胞在实体肿瘤微环境中的功能,克服实体肿瘤的免疫抑制。

 

BOXR1030则是BOXR平台的首个候选产品,被开发用于肝细胞癌和其它实体瘤。根据临床前研究,BOXR1030的“bolt-on”转基因作用机制已明确,且其对抑制性肿瘤微环境具有抗性,与传统的GPC3 CAR-T细胞相比,在低氧和低葡萄糖条件下,均显示出T细胞增殖得到改善,具有更好的肿瘤杀伤能力。

 

被SOTIO接管之后,BOXR1030预计将在2021年启动首项临床研究。

SOTIO则是一家总部位于捷克的生物技术公司,专注于癌症创新药物的研发。成立十年来,从IL-15激动剂到抗体偶联药物,SOTIO不断致力于扩充其产品线,而如今,它又成功杀入了CAR-T领域。

 

通过此次交易,SOTIO表示将在马萨诸塞州剑桥市建立一个T细胞疗法研发中心,并利用其专业的知识积累以及GMP细胞疗法生产基地等,与BOXR团队紧密合作,进一步简化工艺开发和临床级细胞疗法生产。

 

值得一提的是,随着交易的完成,原BOXR项目的部分研究人员也将加入SOTIO,以继续推进BOXR研发计划,这其中就包括Unum公司的前首席技术官Geoff Hodge。

毕竟在过去近一年的时间中, BOXR一度被认为是继ACTR产品线折戟之后,Unum能够快速翻盘的最大希望。

 

步履维艰:一变再变的战略重心

 

抗体偶联T细胞受体(ACTR)是Unum的另一个遗憾。

 

这是一种通用的工程细胞疗法,其利用抗体对肿瘤细胞的靶向,使得ACTR T细胞发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。不同于CAR-T或TCR等细胞疗法,该疗法中细胞的受体被训练来治疗一小组肿瘤,其治疗不限于特定的靶点,并可用于许多不同的癌症类型。

 

“ACTR代表了一种可以用于靶向不同肿瘤类型的创新技术,具有远大的前景。能够将该技术扩展到靶向实体肿瘤是令人兴奋的。”Chuck Wilson曾一度表达了对该疗法的极度看好。

 

ACTR087则是Unum基于ACTR技术的先导药物。诞生之初,ACTR087甚至一度被认为是与吉列德Yescarta和诺华Kymriah匹敌的细胞疗法:在一项与Yescarta和Kymriah进行的疗效比较的试验中,ACTR087与Rituxan联合在7名非霍奇金淋巴瘤患者中测试了低剂量疗效,完全应答率29%,这与Yescarta和Kymriah在第三个月的完全应答率39%和32%相比,并不逊色。

 

也正是得益于此数据,Unum成功为ACTR087募得了6200万美元的后续开发资金。

 

然而接下来的进展却不尽如人意。2017年12月,在ACTR087的早期研究阶段,接受高剂量的9名患者中,一例患者死于与ACTR087相关的神经毒性,另有一例患者死于细胞因子释放综合征。严重的不良反应导致这一临床试验被叫停,直到2018年2月FDA才对其重启绿灯。

 

那之后的几个月里,Unum进行了一次战略重心的调整:取消了ACTR087的优先权,重心转向淋巴瘤候选疗法ACTR707。

 

然而隐忧并未因此而消失。情况在2019年变得更糟,这年7月,FDA再次叫停了ACTR087治疗淋巴瘤的I期临床研究ATTCK-20-2,因为一例患者在该试验中经历了严重的不良事件,包括3级神经毒性和巨细胞病毒(CMV)感染,以及4级呼吸窘迫。

 

两个月后,ACTR087被正式放弃。而由于不良事件的反复出现,Unum在纳斯达克市场的股价也一再受挫,到2020年3月,其股价已从上市之初17.66美元/股的最高点一路滑落到0.3美元/股谷底。

 

资料来源:东方财富网

 

在这一灰暗时期,曾一度被寄予希望的候选疗法ACTR707 同样不了了之。与此同时,Unum宣布裁员60%,而在公司供职超过5年的首席科学官Seth Ettenberg也在这次裁员潮中离去,跳槽至再生干细胞公司BlueRock Therapeutics。

 

便是在这时,Unum将目光投向了BOXR平台。“优先分配资源以推进BOXR1030,”彼时,该公司在声明中表示,“削减管线和人员后,公司资金可维持到2021年年中,而BOXR1030有望在2020年末提交IND申请。”

 

只是,当时Unum怎么也不会想到,等不到2020年末,被寄予厚望的BOXR还是被卖掉了。

 

结语

 

回过头去看,Unum屡屡受挫的背后,关键起源还是临床试验中一再出现的严重不良反应危机。这也正是细胞治疗领域一直以来亟待解决的难题,不论是早年Juno和KITE的频出的临床致死事件,还是今年以来Cellectis和Poseida相继出现的不良事件危机,安全性隐忧始终都是一把悬着的达摩克里斯之剑。

 

对于SOTIO来说,虽然在接手Unum的 BOXR平台之后成功入局CAR-T领域,但这不仅意味着在CAR-T实体瘤领域的开荒之艰难,同时其在安全性问题上也必将慎之又慎。

 

当然Unum也并未放弃探索。7月6日,Unum宣布完成对精准激酶抑制剂发现和开发生物技术公司的收购;而对于出售BOXR的收益,Unum也表示将重新投资到公司当下项目PLX9486的开发中,而这正是其新的战略重点“开发小分子精密激酶抑制剂”下的一大拳头产品。

 

这一次,重新出发的Unum,能走多远?

 

作者 | 毛三

来源 | 贝壳社