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IL13——只是蓝色烟花而已?

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【摘要】:
针对IL13进行的哮喘开发经历了多次失败,dupilumab是IL13领域治疗哮喘的最后一丝曙光吗?治疗特异性皮炎的高歌猛进似乎在让Tralokinumab、Lebrikizumab忘却了曾经哮喘治疗的惨败。有研究者提出IL-13很可能不是严重哮喘发病机制复杂网络中的主要细胞因子,也有研究者提出用于识别抗IL-13治疗应答者的生物标志物(如Periostin、DPP-4、外周血嗜酸性粒细胞计数)并不理想等等。相信随着未来哮喘基础病理学机制的逐步阐明与相关临床试验的开展研究会给我们一个明确的答案,同时特异性皮炎的三期临床结果值得期待。

 

合理想象的开始

 

变态反应性哮喘动物模型的开创性研究表明,选择性中和IL-13可以减少气道超敏反应(AHR)、支气管肺泡灌洗(BAL)嗜酸性粒细胞和粘液过度产生。此外,IL-13进入气道引起了所有这些影响[1][2]。IL-13在小鼠肺内过表达可引起黏液高分泌、上皮下纤维化、嗜酸性粒细胞浸润和嗜酸性粒细胞浸润[3]。在慢性哮喘小鼠模型中,给予抗IL-13可抑制气道中嗜酸性粒细胞的募集、杯状细胞增生和上皮下纤维化,但仅略微抑制AHR[4]。一种通过将小鼠IL-13肽插入病毒载体蛋白而制备的IL-13疫苗,可诱导持续而强烈的抗IL-13 IgG抗体,并可抑制卵蛋白(OVA)诱导的急性气道过敏反应[5]

 

与健康人相比,在哮喘患者的血液[6]、痰、支气管粘膜[7]和BAL液中[8]发现IL-13浓度增加。IL-13mRNA的过度表达[9]和痰T细胞的体外刺激[10]证实了哮喘中IL-13表达的增加。在过敏原攻击后,BAL中IL-13升高。一些研究表明IL-13在哮喘患者的支气管活检组织中表达。哮喘患者循环中IL-13+ILC2升高,水平与哮喘严重程度相关[11]

与哮喘2型炎症途径相关的生物制品和生物标志物示意图如下图1所示。

 

图1. 与哮喘2型炎症途径相关的生物制品和生物标志物示意图[12]

 

接连败北

Tralokinumab在2008年1月开始开展哮喘的临床二期试验,Lebrikizumab在2008年12月也启动了临床二期试验。

 

2.1 tralokinumab

一项2a期试验对三种剂量方案进行了评价:47例患者接受皮下注射Tralokinumab 150 mg,51例患者接受tralokinumab 300 mg,48例患者接受tralokinumab 600 mg,48例患者接受安慰剂治疗。从基线到第13周,所有治疗组的ACQ-6平均得分都有所改善。ACQ-6的这些变化持续到第24周,与IL-13浓度较低的受试者或接受安慰剂的受试者相比,IL-13浓度较高的活动性患者的ACQ-6评分变化更大。外周血嗜酸性粒细胞计数≥300cells/ml的患者FEV1改善较高,痰IL-13较高(≥10pg/ml-1)的Tralokinumab患者较痰IL-13较低(≤10pg/ml-1)的Tralokinumab患者和接受安慰剂治疗的患者肺功能改善更明显。但哮喘加重率两组间无显著性差异[13]

 

Brightling等人进行的2b期临床试验随机选择了452名重症哮喘患者,所有患者在前一年都有2-6次哮喘恶化,接受tralokinumab或安慰剂作为附加治疗,为期1年。结果显示接受tralokinumab治疗的患者在第52周(主要终点)的年恶化率没有变化,无论是每隔2周或4周。同样,与安慰剂相比,接受tralokinumab治疗的患者的次要终点,如前支气管扩张剂FEV1、ACQ-6和AQLQ(S)的改善在tralokinumab组中并不显著。他们发现,每2周接受一次tralokinumab治疗的患者的FEV1有显著改善[14]

 

一项2期多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验评估了tralokinumab对未控制的中到重度哮喘(Mesos)中嗜酸粒细胞气道炎症的影响。结果显示与安慰剂相比,12周时,tralokinumab对支气管、外周血或嗜酸性粒细胞计数没有影响。FeNO浓度和血液总IgE显著降低。作者得出结论,IL-13对于中到重度哮喘患者的嗜酸性气道炎症控制不是至关重要的[15]

 

两个大型的3期临床试验结果都证实了tralokinumab并不能改善所有患有严重哮喘的人群的年哮喘加重率。与第二阶段试验的初步结果相反,Periostin和DPP-4没有显示出可以预测对tralokinumab的反应。在这两个试验中,接受tralokinumab治疗的参与者的血液嗜酸性粒细胞计数比基线略有增加,而接受安慰剂治疗的参与者没有增加[16]。最近一项对6个随机临床试验的荟萃分析表明,tralokinumab耐受性良好,FEV1略有改善,但不能减少严重未控制哮喘的哮喘恶化[17]

 

考虑到严重哮喘患者需要减少口服糖皮质激素的使用,需要在不失去疾病控制的情况下允许逐渐减少糖皮质激素的治疗。一项为期40周的随机双盲试验(TROPOS)评估了Tralokinumab在需要维持糖皮质激素治疗加ICS/LABA的严重、未得到控制的哮喘患者中的口服糖皮质激素节省潜力。结果显示主要和次要终点的组间差异不显著。对于tralokinumab组和安慰剂组,不良事件和严重不良事件的报告是相似的[18]

 

2.2 lebrikizumab

 

一项随机、双盲、安慰剂对照研究检测了另一种抗IL-13单抗lebrikizumab(250 mg S.C.。每月一次,连续6个月)结果显示与治疗前血清Periostin水平较低的患者相比,血清Periostin水平较高的患者Lebrikizumab治疗,FEV1的百分比变化有更大的改善[19]

在对中到重度失控哮喘患者进行的两项重复研究(lute和Verse)中,lebrikizumab(37.5,125或250 mg S.C.。每4周服用一次),与安慰剂相比,Periostin水平高的患者哮喘加重率降低了60%,Periostin水平低的患者降低了5%[20]

 

两个重复的3期试验(LAVOLTA1和LAVOLTA2)探索了在接受lebrikizumab(37.5mgsc或125mgsc)治疗的严重失控哮喘患者中,Periostin和Eosinophia(≥300cells/µl)作为IL-13驱动的炎症模式的生物标志物的使用。每4周一次,持续52周或安慰剂)。主要终点是生物标记物高的患者(Periostin≥50 ng/ml或血嗜酸性粒细胞≥300cells/µl)在52周内哮喘加重的比率降低。与第二阶段试验的初步结果相反,lebrikizumab在生物标记物高的患者中哮喘恶化的发生率并没有持续显著降低[19][20]

 

哮喘的最后一丝曙光?

 

值得注意的是,嗜酸性食管炎患者对dupilumab的反应显示上皮嗜酸性粒细胞减少了92%,dupilumab阻断了白细胞介素4和白细胞介素13的信号[21]。Dupilumab(NCT02573233)在持续性哮喘患者中的快速研究结果值得期待。在严重的持续性哮喘患者中,使用dupilumab可以减少48%的恶化,尽管血液中的嗜酸性粒细胞有短暂的增加,这反过来表明气道中的嗜酸性粒细胞可能已经减少,尽管没有直接测量组织中的嗜酸性粒细胞[22]

 

图2.IL-4和IL-13的阻断[12]

 

Benralizumab有效地阻断白细胞介素5治疗严重嗜酸性哮喘,Mesos研究显示,tralokinumab可以降低中到重度哮喘患者的FeNO和IgE,但不会降低血液中的嗜酸性粒细胞。也许同时阻断白细胞介素13的非对抗作用可能有潜在的好处,可能需要一种联合方法,用Benralizumab阻断白细胞介素5,用tralokinumab阻断白细胞介素13,以全面抑制2型炎症并取得更好的结果[23]

 

高歌猛进之特异性皮炎

 

特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病。过去30年全球范围内AD患病率逐渐增加,发达国家儿童AD患病率达10% ~ 20%,我国AD患病率的增加晚于西方发达国家和日本、韩国,但近 10 年来增长迅速。1998 年我国采用Williams诊断标准进行的流行病学调查显示,学龄期青少年(6 ~ 20 岁)AD 的总患病率为 0.70%,2002年10城市学龄前儿童(1 ~ 7岁)的患病率为2.78%,2012年上海地区 3 ~6 岁儿童患病率达8.3%。2014年,采用临床医生诊断标准,我国12个城市 1 ~ 7 岁儿童 AD 患病率达到 12.94%,1-12月婴儿AD患病率达30.48%[24]

 

目前针对IL-13治疗特异性皮炎的研究正在进行中。特异性皮炎的生物学机制如下图所示[25]

 

图3.IL-4和IL-13信号通路通过JAK-STAT信号级联

 

4.1 Tralokinumab

Tralokinumab是一种人源化的单克隆IgG4抗体(MAb),可中和IL-13,由剑桥抗体技术和阿斯利康子公司Medlmmune共同开发。

 

在IIb期随机对照试验中,到第12周时,与安慰剂组相比,接受tralokinumab组的EASI评分比基线有更大的平均降幅(150 mg比300 mg)(分别为p=0.03和p=0.01)。此外,到第12周时,接受300毫克Tralokinumab的受试者中达到EASI-75的比例更高(42.5%),而服用安慰剂的受试者(15.5%;p=0.003)。然而,在接受tralokinumab治疗的受试组中,在12周时IGA达到0或1的受试者百分比没有差异(p=0.10) [26]。最近,利奥制药公司宣布了三期湿疹tralokinumab(ECZTRA 1-3)试验的积极初步结果,尽管这一数据尚未公开。在评估tralokinumab安全性的I期研究中,治疗组出现头痛和嗜睡,而安慰剂组没有出现[27]。在IIb期试验中,报告的最常见的紧急治疗不良事件(TEAE)是头痛和上呼吸道感染。153名受试者中只有一人的抗药抗体效价呈阳性[26]

 

4.2 Lebrikizumab

一项正在进行的III期临床试验正在评估lebrikizumab在成人AD患者中的应用。在第二阶段三重试验中,在12周时,每4周接受lebrikizumab 125毫克治疗的受试者达到EASI-50的比例(82.4%)高于接受PLACEBO治疗的受试者(62.3%;p=0.026)。此外,在12周时,每4周接受Leb-rikizumab125 mg的受试者中,与接受安慰剂组(34.0%;p=0.036)相比,达到EASI-75的比例更高(54.9%)。在每4周接受lebrikizumab 125 mg组(33.3%)和接受安慰剂组(18.9%;p=0.098)之间,IgA达到0或1的受试者百分比没有显著差异。第二阶段IIb成人试验报告了类似的疗效结果。在TRIBE研究中,没有危及生命的不良事件,也没有不良事件显示出剂量依赖的趋势[28][29][30]

 

4.3 ASLAN-004

ASLAN-004是一种全人源单克隆抗体,靶向IL-13受体α1亚基(IL-13Rα1)并有效抑制白介素4(IL-4)和白介素13(IL-13),用于治疗特应性皮炎和过敏性疾病。ASLAN-004最初由默沙东和CSL研发,后于2014年5月授权给Aslan Pharmaceuticals。目前处于临床一期阶段。

 

蓝色烟花而已?

针对IL13进行的哮喘开发经历了多次失败,dupilumab是IL13领域治疗哮喘的最后一丝曙光吗?治疗特异性皮炎的高歌猛进似乎在让Tralokinumab、Lebrikizumab忘却了曾经哮喘治疗的惨败。有研究者提出IL-13很可能不是严重哮喘发病机制复杂网络中的主要细胞因子,也有研究者提出用于识别抗IL-13治疗应答者的生物标志物(如Periostin、DPP-4、外周血嗜酸性粒细胞计数)并不理想等等。相信随着未来哮喘基础病理学机制的逐步阐明与相关临床试验的开展研究会给我们一个明确的答案,同时特异性皮炎的三期临床结果值得期待。

 

 

参考文献:

1. Science 282, 2261–2263. doi:10.1126/science.282.5397.2261

2. Science 282, 2258–2261. doi:10.1126/science.282.5397.2258

3. J. Clin. Invest. 103, 779–788. doi:10.1172/JCI5909

4. Am. J. Respir. Crit.Care Med. 170,1043–1048. doi: 10.1164/rccm.200405-681OC

5.J.Respir. Crit. Care Med. 176, 439–445.doi: 10.1164/rccm.200610-1405OC

6.Roleof IL-13 genetic variants in signalling of asthma. Inflammation 40,566–577.doi: 10.1007/s10753-016-0503-3

7. J. Allergy Clin. Immunol. 114,1106–1109. doi:10.1016/j.jaci.2004.08.032

8.Respir.Med. 94, 806–814. doi: 10.1053/rmed.2000.0826

9.Thorax61, 202–208. doi: 10.1136/thx.2005.052399

10.Allergy33, 1238–1243. doi:10.1046/j.1365-2222.2003.01762.x

11. Eur. Respir.J. 9, 899–904. doi:10.1183/09031936.96.09050899

12. Lancet Respir Med 2018; 18:30275–3.

13. Respir. J. 41, 330–338. doi:10.1183/09031936.00223411

14. Lancet Respir. Med. 3, 692–701.doi: 10.1016/S2213-2600(15)00197-6

15.LancetRespir. Med. 6, 499–510. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30201-7

16.LancetRespir. Med. 6, 511–525. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30184-X

17.J.Allergy Clin. Immunol.Pract. 2661–2671. doi: 10.1016/j.jaip.2019.05.030

18. Eur. Respir. J. 53, 1800948. doi:10.1183/13993003.00948-2018

19.N.Engl. J. Med. 365,1088–1098. doi: 10.1056/NEJMoa1106469

20.Thorax70, 748–756. doi: 10.1136/thoraxjnl-2014-206719

21.WorldCongress of Gastroenterology at ACG2017; Orlando, FL; Oct 13–18, 2017. Abstract20.

22.NEngl J Med 2018; 378: 2486–96.

23. Lancet Respir Med 2018; 18:30275–3.

24.中国特应性皮炎诊疗指南(2020版)

25.https://doi.org/10.1007/s40265-020-01335-7

26. J Allergy ClinImmunol.2019;143(1):135–41.

27. Lancet Respir Med 2018; 18: 30275–3.

28. Drug MetabPharmacokinet.2018;33(3):150–8.

29. J Am Acad Dermatol.2018;78(5):863-71e11

30. JAMA Dermatol. 2020. https://doi.org/10.1001/jamadermat ol.2020.0079.

 

文丨潘峻

来源 | 药渡