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阿尔茨海默症在研药物盘点:从抗β淀粉样蛋白到基因疗法!

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【摘要】:
随着向联合疗法的转变,医疗保健系统开始更加重视非生物制药的生活方式干预来预防AD(例如,增加生活中的体力活动和认知刺激),认为改变日常生活习惯将是解决疾病负担的一种更简单的方法。
目前所展示的药物和机制越来越广泛,这给人们对AD更乐观,并暗示生物制药行业在未来几年有可能找到帮助AD患者的新方法。或许接下来的十年,这一希望就将成为现实。

 

目前,全世界有超过4000万痴呆症患者,这一数字将在20年内翻一番。阿尔茨海默氏症(AD)占痴呆症的大部分,几十年来,唯一可用的治疗方法是试图恢复大脑中神经递质水平的药物,但这类药物只能对症治疗,并且最多只有适度的效果。

 

 

多年来,研究人员主要集中精力研究AD在大脑中可见的物理表现,即细胞外淀粉样斑块和最近的细胞内tau蛋白缠结。这在很大程度上是一项吃力不讨好的任务,已有超过200个项目失败,其中许多项目在被放弃之前已进入了昂贵的3期测试阶段,尽管去年有一种抗Aβ药物(aducanumab)被重新捡起,在今年夏天向FDA提交了上市申请并获得了优先审查。

 

在今年的AD协会国际会议(AAIC 2020)上,来自美国非营利性机构UsAgainstAlzheimer's的分析显示,尽管”减员率”很高,但Aβ靶向药物在AD后期临床试验中占比仍然很高,约为40%(32个候选疗法中有13个)。

其余19个候选疗法可分为几类,从tau靶向治疗到混合使用其他药物来保护神经元不退化、阻断与痴呆症相关的炎症和代谢过程。

 

然而,Aβ靶点药物的转变在中期管线中更为明显,58个项目中有9个是针对该蛋白,其余项目则是针对其他途径,15个属于神经递质类别,只有6个针对tau。

阿尔茨海默氏症药物发现基金会确信,治疗AD的答案在于联合使用多种药物,或是在一个分子中具有多种作用的药物。这反映出AD是一种极其复杂的疾病,有多种病因和病理学。

 

1、淀粉样蛋白靶点

 

 

根据“淀粉样蛋白假说”,大脑中β淀粉样蛋白(Aβ)的产生引发了一系列导致AD临床症状的事件。最接近支持这一观点的药物是渤健/卫材的aducanumab,该药能与聚集的Aβ结合并使其从体内清除。

几年前,根据2个3期试验的结果,aducanumab似乎注定要加入抗Aβ同类产品的垃圾堆中,这2个试验都失败了。然而,对汇总数据重新分析后,在高剂量下出现了戏剧性的变化,aducanumab显示出临床改善,可以支持监管申请。目前,aducanumab正在接受FDA的优先审查。

 

然而,FDA的批准还远不能确保有足够获益。因为在其中一项试验中,安慰剂在数值上表现要更好,而且中途修改试验方案使得数据解释变得复杂。一些批评者认为药物效果被夸大了。有人质疑,即使获得批准,这是否代表着向前迈进一大步,还是像目前已批准的AD药物一样,最终带来的益处微不足道,无助于减轻AD负担。

不过,疗效微弱并没有阻止诸如卫材和辉瑞对症治疗药物Aricept(多奈哌齐)的25亿美元峰值销售。Aducanumab如果批准,将为Aβ靶点注入新的热情,特别是与其他药物联合使用。有分析人士此前曾认为,如果一种疾病修正AD疗法获得批准,每年的销售额可能超过100亿美元。

 

与此同时,阴性Aβ试验继续出现,这进一步破坏了Aβ假说。尽管其支持者认为答案在于尽早开始治疗、甚至在症状出现之前。今年2月,罗氏和礼来发布报告了gantenerumab和solanezumab临床试验DIAN-TU的结果,数据显示,对早发遗传性AD进行至少4年的治疗,没有取得任何改善。目前,研究人员症状对患者亚组进行研究,以观察这种联合疗法是否会对其中一组或几组患者产生任何益处。罗氏和礼来并没有放弃这2款单抗,正在评估更高的剂量,预计2022年公布数据。此外,罗氏正在“前驱期”或“非常轻微的早期”AD中测试另一种单抗crenezumab,该药之前在2个3期试验失败后曾被搁置。

 

与此同时,新一代的药物正试图通过不同的机制来减少Aβ,其中包括礼来的donanemab,这是一种主动免疫疗法,旨在刺激患者的免疫系统攻击并破坏Aβ,该疗法正在进行2期试验,将于2021年公布。辉瑞和强生的AN-1792是第一种治疗AD的主动免疫疗法,但多年前由于安全性和有效性而放弃了研发。

这并没有阻止其他公司的努力,尽管接力棒正在传递给小公司。例如:

 

Araclon公司的ABvac40和United Neuroscience公司的UB-311,这2种药物旨在清除Aβ而不会引发大脑炎症,后者2a期研究将于2021年完成。与此同时,韩国AriBio正在开发AR1001,这是一种口服活性的PDE-5抑制剂,可增加血液中有毒Aβ寡聚体的清除,但也被认为可抑制神经元细胞死亡、恢复AD中丢失的突触,该药在去年进入治疗轻度至轻中度AD的2期临床。

此外,Annovis公司也有一种药物进入2a期临床,该药旨在通过单个分子靶向Aβ和tau,同时抑制这2个靶点被认为能抑制导致AD和帕金森病等其他退行性疾病的“毒性级联反应”。

不可否认的是,Aβ作为AD首要靶点的地位已经明显受损,尤其是大约40%的70岁以上老年人大脑中有Aβ,但没有出现痴呆。

 

2、tau靶点

 

 

在Aβ靶点药物产生失望结果的首批临床试验之前,研究人员就已开始关注一种通常参与物质进出神经元的蛋白质——tau。在AD中,tau会经历一种叫做磷酸化的化学变化,使其聚集在一起形成不溶的缠结,就像Aβ一样,对神经细胞有毒。

开发中进展最快的抗tau药物项目是TauRx的tau聚集抑制剂LMTX,不幸的是,在2016年报告的3期试验中,将其添加到aricept治疗中时,未能显示出优于安慰剂的益处。不过,TauRx毫不犹豫地在2018年启动了一项新的2/3期试验LUCIDITY,使用低剂量LMTX单独治疗。完整的LUCIDITY数据预计在2021-2022年获得。

 

艾伯维也有一种抗体ABBV-8E12正在进行2期临床,该抗体能与异常的tau缠结结合,并阻止神经元间的扩散。去年,该抗体治疗进行性核上麻痹(PSP)的2期临床失败,但这并没有影响AD的研究。研究人员在AD论坛上表示,PSP试验中的患者处于晚期阶段,而AD试验中的“tau病理学”处于相对较早阶段。ABBV-8E12在AD中的2期结果将于今年晚些时候公布。

 

与此同时,渤健和罗氏也在采取类似的策略,其抗tau抗体BIIB092和semorinemab(RO7105705)都已经进入中期试验,礼来和强生也有早期候选疗法。渤健对AD研究的坚定信念促成了最近2起涉及tau靶点药物的授权交易,包括4500万美元预付款从Ionis授权反义药物IONIS-MAPTRx、3.3亿美元预付款从Sangamo公司获得一款锌指核酸酶技术开发的基因表达调节疗法ST-501,这2中药物均被设计用来阻止中枢神经系统中tau蛋白的产生。

 

除了semorinemab之外,罗氏还以1.2亿美元预付款从优时比获得一款单抗UCB0107,来阻止和减少tau蛋白的积累。此外,还有许多其他疗法正在酝酿中,包括Anavex Life Sciences公司的Anavex 2-73(blarcamesine),这是一种GSK-3b抑制剂,处于2期临床,被认为可以阻止tau的磷酸化。美国国立卫生研究院(NIH)正在测试诺华的Abl激酶抑制剂tasigna,该药已被批准治疗白血病,治疗AD处于2期临床。Tasigna可阻断赖氨酸乙酰化,这是tau中另一种与疾病过程有关的化学变化。

 

还有一些组织正在研究tau主动免疫疗法。Axon Neuroscience公司AADvac1在2期临床显示,可以引起免疫反应,对抗修饰形式的tau,并减少神经退行性变的生物标志物。到目前为止,该公司还没有关于症状或脑萎缩的数据。坦普尔大学的研究人员也发现了一种新的方法来防止Aβ和tau在大脑中的积累,这种方法可以帮助脑细胞识别缺陷蛋白质,并在它们聚集之前稳定或去除它们。该项目仍在动物试验中,但研究人员目前正在努力寻找能够解决与AD相关多个病理学过程的药物。

 

3、神经保护剂

 

 

一些科学家已经避开Aβ和tau难题,把注意力转向了保护神经元不受退化的影响。在这一领域工作的生物技术公司中,AgeneBio正试图重新利用癫痫药物左乙拉西坦(levetiracetam)来治疗Aβ诱发的大脑海马区过度活跃。该公司认为,过度活跃会导致AD轻度认知障碍患者的神经细胞退化。2019年初,该公司开始了AGB101配方药的3期Hope4MCI试验,此前2期数据表明该药可以改善记忆得分。

 

Biohaven Pharma公司的方法是用troriluzole来靶向神经递质谷氨酸,该药是riluzole(利鲁唑)的一种前药,每日一次口服。利鲁唑被批准用于治疗肌萎缩性侧索硬化症,这是一种与高水平谷氨酸有关的神经退行性疾病,谷氨酸过度活性也是AD的一个特征。Troriluzole最近在广泛性焦虑症的3期研究中失败,但仍处于轻度至中度AD的2期临床,数据将于2021年第一季度公布。

 

Cognition Therapeutics公司药物CT1812被认为是通过与sigma-2受体竞争来保护突触免受Aβ引发的神经毒性级联反应的影响。CT1812目前正在将轻中度AD患者纳入2期项目,预计今年晚些时候会有结果。

其他参与者还包括Neuraly公司,正在临床测试长效GLP-1受体激动剂NLY01,临床前数据表明,该药可以通过阻断免疫细胞的毒性激活来防止神经细胞丢失。Athira Pharma公司正在测试一种名为NDX-1017的小分子药物,该药物基于肽血管紧张素IV,据说可以恢复大脑中失去的神经连接,并刺激新的神经连接的生长。该公司在4月份获得了8500万美元的新资金,为2/3期试验提供资金。

 

Pain Therapeutics公司也正在开发PTI-125,这是一种FLNA抑制剂,能稳定大脑中的一种支架蛋白,有潜力改善神经功能、减少炎症。到目前,结果喜忧参半。NIH资助的2期研究在今年春天获得了积极的2a期结果,但在5月份公布的2b期数据显示,未能降低大脑和脑脊液中AD生物标志物的水平。不过该公司拒绝放弃,6月份宣布计划重新挖掘患者样本,评估PTI-125治疗患者的认知能力。

同样值得一提的是Pharmatropix公司的2期候选药物P75NTF阻滞剂LM11A-31-BHS,在动物模型中可减轻Aβ毒性;NeuroActiva公司的NA-831,据称具有神经保护和刺激新神经元生长的双重作用;Actionogen公司的Xanamem(UE2343),旨在阻断中枢神经系统中应激激素皮质醇的活性。

 

4、抗炎

 

 

三十年来,炎症一直被认为是AD的一个可能的驱动因素,但最近人们对它作为治疗目标的兴趣才猛增。一方面,一些研究表明,多年来用抗炎药治疗类风湿关节炎的患者似乎对痴呆症有抵抗力。另一方面,一些数据表明,胶质细胞的激活可能通过释放白细胞介素-1和肿瘤坏死因子等细胞因子来驱动AD的慢性炎症。

目前的抗IL-1和TNF药物的抗体太大,无法穿过血脑屏障进入中枢神经系统,这就降低了它们自身减轻神经炎症的可能性,尽管在试验中的其他一些药物并没有这样的局限性。

 

排在首位的Aztreathers公司的ALZT-OP1,它是肥大细胞稳定剂色甘酸(cromolyn)和抗炎药布洛芬的组合,正在进行早期AD的临床试验COGNITE,预计年底前完成。该药可抑制炎症,将小胶质细胞转变为“神经保护状态”,并阻止淀粉样蛋白的聚集。

另一个晚期候选药物是AB Science公司的masitinib,这是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂,靶向CSF1R,它也作用于肥大细胞和炎症,并已显示出一些对ALS有效的证据。Masitinib之前在胰腺癌和胃肠道间质瘤中未能成功,现在正被测试用于轻中度AD。

 

同时,EIP Pharma已接管了Vertex公司的neflamapimod,该药起先被开发用作类风湿关节炎的治疗药物。该药是p38 MAP激酶α酶的抑制剂,该酶在炎症导致的海马损伤中起作用,而海马损伤会影响学习和记忆的形成。去年11月在AD临床试验会议上公布的2b期试验的生物标志物数据支持了该公司提出的AD作用机制,并提供了记忆改善的证据。

最后,磷酸二酯酶抑制剂和白三烯拮抗剂已经被用于治疗炎症性疾病,2家生物技术公司正在探索它们在AD中的应用。

 

IntelgenX最近获得批准,开始对其口服膜剂的孟鲁司特(montelukast)进行2期试验,治疗轻中度AD。

与此同时,Tetra Discovery公司正在研究BPN14770,这是一种PDE4抑制剂,与安进的银屑病治疗药物Otezla属于同一类别。目前,BPN14770治疗AD处于2期临床,该药的潜力促使日本制药商盐野义在今年3月获得Tetra 50%的股份,并有权彻底收购该公司。然而,许多PDE4药物已经在AD中失败,包括先灵的rolipram、罗氏/Memory Pharma的MEM1414和默沙东的MK-0952,盐野义此举无疑是一场赌博。

 

5、代谢途径

 

 

一些研究人员认为AD可以被称为“3型糖尿病”,因为有些形式的AD似乎与胰岛素抵抗有关,胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要问题。2型糖尿病患者似乎更容易患上老年痴呆症或血管性痴呆症。这一假设已经促使主要来自学术界的临床研究人员对已上市的糖尿病和心血管药物进行AD研究。

 

在这些项目中,德克萨斯大学西南医学中心的rrAD试验正在测试血管紧张素2受体阻滞剂氯沙坦、钙通道阻滞剂氨氯地平和胆固醇药物阿托伐他汀,目的是降低痴呆患者的血管风险。结果将于2021年公布。

勘萨斯大学也在一项涉及轻中度AD患者的小型研究,测试阿斯利康的糖尿病药物farxiga,而英国帝国理工学院也采取了类似的方法,在一项2期试验中测试GLP-1激动剂利拉鲁肽(liraglutide),该药是诺和诺德销售的2型糖尿病药物。2项试验都将在接下来的几个月内公布数据。

 

一些生物制药公司也在研发针对AD中代谢紊乱的新型药物。T3D Therapeutics公司去年底筹集了1500万美元,以推进一种可防止大脑蛋白质错误折叠的研究性药物的试验。该公司表示,错误折叠是由不适当的葡萄糖和脂肪代谢引起的。

今年4月,埃默里医学院领导的一个研究小组发现,AD相关的认知障碍与调节葡萄糖代谢的蛋白质有关。他们鉴定出的蛋白质可以作为新的药物靶点。

 

6、干细胞和基因疗法

 

 

干细胞可以成长为神经元,因此它们有潜力修复由AD引起的退化性脑损伤。Nature Cell Co公司正在开发一种研究性药物AstroStem,这是基于从患者脂肪组织中提取的间充质干细胞(MSC)。该公司正在进行1/2期试验。结果原本是去年公布,但到目前为止还没有关于数据的消息。

Medipost公司于今年1月完成了Neurostem MSC的2a期试验,这是源于脐带血的干细胞疗法。初步结果表明,该疗法在一些患者中正在导致淀粉样斑块消失,但需要更长时间的随访来衡量其他效果。

 

Longeveron公司于去年12月完成一项1期试验的患者入组,测试来源于健康成年捐献者骨髓的MSC疗法。该公司估计,最终的试验结果将于2020年底公布。

一批基因疗法也正从小型生物技术公司和学术团体进入AD临床测试,尽管目前的结果并不理想。

 

Sangamo公司是CERE-110的早期推动者,CERE-110最初由Ceregene开发,它使用腺相关病毒(AAV)载体将神经生长因子的基因传递到大脑中痴呆症退化的区域。该疗法安全但无效,于2015年被放弃。

不过,其他研究小组也在加紧研究,包括Voyager Therapeutics公司,他们与艾伯维联手开发了一种AAV疗法,这种疗法可以在大脑中产生“载体化”的抗tau抗体,尽管这种疗法仍处于非常早期的开发阶段。

 

在临床阶段基因治疗项目中,康奈尔大学的一个项目专注于APOE4基因,该基因长期以来被认为是AD的一个危险因素。大约25%的人有一个APOE4拷贝,这使患早发性AD的风险增加了一倍,而2%的人有两个拷贝,风险增加了三到五倍。

康奈尔大学威尔医学院的研究小组已经测试了一种策略,用另一种APOE2基因取代APOE4,这种基因似乎不具有这种高风险。事实上,对于携带APOE4和APOE2的人来说,后者的存在似乎可以减轻风险。1期试验是用AAVrh.10hAPOE2基因疗法治疗15人,主要关注安全性,结果将于2020年晚些时候公布。有趣的是,这种方法可能用作一种预防措施。

 

同时,麻省理工学院的科学家们正在探索用CRISPR进行基因编辑如何将APOE4原位转化为APOE2。南佛罗里达大学的另一个研究小组正在研究一种针对β-arrestin-2蛋白的基因疗法,这种蛋白会干扰大脑中tau的清除,尽管这还处于动物试验阶段。

与此同时,初创公司Telocyte提出了一种基因疗法,可以在脑胶质细胞中的染色体末端重建端粒。端粒是一种基因帽子,当细胞分裂时,端粒会缩短。该公司设想使用一种病毒载体将端粒酶基因TERT的拷贝传递到中枢神经系统,恢复正常的胶质细胞功能。

 

7、其他疗法

 

 

其他治疗方法也在试验中,其中包括一种在国内被批准治疗AD的药物。去年,国家药监局对绿谷制药的甘露特钠胶囊(GV-971)进行了有条件批准。

GV-971是从海藻中提取的一种低聚糖化合物,据其开发人员介绍,在早期的研究中,早在第4周就可以改善轻度至中度AD患者的认知功能。

据称,该药可以通过多种方式作用于Aβ和tau、减轻炎症、增强细胞的线粒体功能和支持胆碱能神经传递,但专家们对这些数据有一些怀疑,希望能够从正在进行的试验中看到更多的数据。

 

同时,Amlynx公司正在进行一项2期试验测试其先导候选药物AMX0035,该药靶向参与神经元变性的线粒体和内质网依赖性途径。该公司在7月初获得了3000万美元的资金,用于资助该试验和另一项AMX0035治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的临床试验。

另一种采用非传统方法的疗法是Cortexyme公司的首创疗法COR388,该疗法以大脑中牙龈卟啉单胞菌感染为目标。该公司认为,这种细菌会导致AD的退化症状。这个假设认为Aβ是对感染的免疫反应,因此抑制Aβ可能使情况恶化。

 

8、药物管线之外

 

 

不可否认的是,疾病修正AD药物临床开发成功案例的缺乏,已导致了AD领域的悲观情绪,而且有人还呼吁完全放弃Aβ假说。与此同时,安进、辉瑞等大型生物制药公司正在退出神经科学研发领域,寻求更为广阔的前景,并将接力棒交给了规模较小的公司。

随着向联合疗法的转变,医疗保健系统开始更加重视非生物制药的生活方式干预来预防AD(例如,增加生活中的体力活动和认知刺激),认为改变日常生活习惯将是解决疾病负担的一种更简单的方法。

 

能够检测出最早症状的数字应用和设备正在逐步成熟,去年,礼来、苹果和Evidation Health提出了初步研究结果,表明iPhone、苹果手表和其他消费类设备可以帮助发现轻度认知障碍或轻度痴呆的个体。

有很多关于生物标记物的研究,可以在PET扫描之前用来寻找大脑的结构变化。这包括检测血液中的tau片段,这一方法在今年7月份的AD协会国际会议上获得了新的数据,以及检测血管和神经元的变化,或者视网膜中淀粉样物质沉积的证据。

 

目前所展示的药物和机制越来越广泛,这给人们对AD更乐观,并暗示生物制药行业在未来几年有可能找到帮助AD患者的新方法。或许接下来的十年,这一希望就将成为现实。

 

 

参考来源:Pipeline report: Alzheimer’s disease, from amyloid and tau to gene therapies and beyond

 

编译 | newborn

来源 | 新浪医药新闻