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NASH研发再遭重创 百亿蓝海市场路途坎坷

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【摘要】:
新药的研发是一个漫长和艰辛的过程,衷心期盼企业的坚持可以获得想要的结果。

 

非酒精性脂肪性肝炎(NASH),又称代谢性脂肪性肝炎,是病理变化与酒精性肝炎相似但无过量饮酒史的临床综合征,主要表现为肝细胞大泡性脂肪变性伴随肝细胞损伤和炎症,严重者可发展为肝硬化。

据统计,全球约有 3-5% 的人患有 NASH,据 2017 年《自然》杂志一篇文章,NASH 即将成为继慢性丙型肝炎之后美国肝移植的第一大常见原因。著名医药市场调研机构 evaluate Pharma 曾预测,2025 年全球 NASH 药物的市场规模可达 400 亿美元。

 

由于对 NASH 发病机制认识不充分,NASH 药物额研发也是一个摸着石头过河的过程。截止目前,全球仅有一款药物获批,即 Zydus Cadila 旗下的 Saroglitazar,它是一款 PPARα/PPARγ的双重激动剂,于今年 2 月份在印度获批用于治疗 NASH,此外该药在印度还被批准用于治疗非他汀类药物无法控制的 2 型糖尿病患者的糖尿病血脂异常和高甘油三酯血症、2 型糖尿病。

除了 Zydus Cadila,国内外还有多家企业布局 NASH 领域。然而 NASH 药物的研发并不是一帆风顺,目前已有多款药物折戟。非常遗憾的是,6 月 29 日 Intercept Pharma 的 FXR 激动剂 Ocaliva 治疗 NASH 肝纤维化的上市申请被 FDA 拒批,该药是迄今为止首款在 3 期临床中取得成功的 NASH 在研药物,这一消息无疑给 NASH 药物研发再次笼罩一层阴影。今天笔者根据临床试验的顺利与否盘点下近年来 NASH 药物研究进展。

 

临床研究进展顺利

 

1.Inventiva Pharma 的泛 PPAR 激活剂 Lanifibranor

2020 年 6 月,Inventiva 公司宣布 lanifibranor 在一项名为 NATIVE 的 IIb 临床试验中达到了主要和次要终点。NATIVE 是一项随机双盲、安慰剂对照、平行分配、剂量范围、多中心 2b 临床研究,旨在评估在患有肝脂肪变性和中度至重度坏死性炎症但无肝硬化的成人 NASH 患者中,与安慰剂相比,每天两次服用 IVA337(800 mg、1200 mg)连续 24 周的疗效和安全性。

 

数据显示:在这项为期 24 周的临床试验中,lanifibranor 达到试验的主要终点。在接受剂量为 1200 mg/d 的 lanifibranor 治疗的意向治疗(ITT)患者群中,与基线相比,肝细胞炎症和肝细胞气球样变(hepatocellular ballooning)的 SAF 评分显著降低(同时肝纤维化程度没有恶化)。Lanifibranor 治疗组(1200 mg/d)的患者中 49% 达到这一终点,安慰剂组的数值为 27%(p=0.004)。

 

此外,lanifibranor 达到了试验的多个次要终点,包括:1)两个剂量组(800 mg/d 和 1200 mg/d)的 NASH 均无纤维化恶化;2)在 1200 mg/d 的剂量组中,纤维化至少改善了 1 个阶段,且 NASH 没有恶化;3)两个剂量组(800 mg/d 和 1200 mg/d)的 NASH 缓解和纤维化改善。

 

2. 诺和诺德的索马鲁肽

诺和诺德在公布 2020 年第一季度财报时表示索马鲁肽在治疗 NASH 的 II 期临床试验中取得积极结果。与安慰剂相比,在不加剧肝脏纤维化的情况下,索马鲁肽可显著消除患者的 NASH 组织学症状。

此外,索马鲁肽联合吉利德在研疗法乙酰辅酶 A 羧化酶(ACC)抑制剂 firsocostat 和法尼醇 X 受体激动剂 cilofexor 治疗 NASH 的 II 期临床试验也有望近期获得结果。

 

3.Can-Fite BioPharma 的 A3 腺苷受体激动剂(A3AR)namodenoson

2020 年 4 月,一项评估 namodenoson 治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和 NASH 疗效和安全性的双盲、安慰剂对照 II 期临床试验达到主要研究终点。该研究的终点包括 ALT 和 AST 水平的变化、肝脏脂肪百分比、肝脏硬度等,研究者患者共接受 12 周治疗,并随访至第 16 周。

试验数据显示:与安慰剂组相比,治疗组患者 ALT 和 AST 水平呈剂量依赖性降低,这表明了肝脏炎症的减轻。第 16 周随访时,25 mg 剂量组中 ALT 恢复正常水平的患者百分比为 36.8%,12.5 mg 剂量组中的这一数字为 23.8%,而安慰剂组中的这一数据仅为 10%。

 

4.Akero Therapeutics 的成纤维细胞生长因子 21(FGF21)的类似物 AKR-001

2020 年 4 月初,一项 AKR-001 治疗 NASH 的随机、双盲、安慰对照的 2a 期临床试验 BALANCED 达到第 12 周的疗效终点。

数据显示:在治疗第 12 周,所有 AKR-001 剂量组中患者的肝脏脂肪绝对水平较基线都得到了显著的减少,达到了试验的主要终点。且所有 AKR-001 剂量组均达到肝脏脂肪相对减少的次要终点,其中 50 mg 和 70 mg 剂量组均实现高于 70% 的相对减少。

 

近日,Akero 公布了 Balanced 试验 16 周的结果:三个剂量有 48% 患者至少改善一级纤维化、28% 患者改善两级纤维化,而对照组为 0(虽然只有两人有活检数据);用药组 48% 的患者脂肪肝炎消失,对照组为 50%(脂肪肝炎消失患者体重下降 25 磅)。其中同时改善一级纤维化和炎症消失的用药组患者比例为 28%。值得一提的是,这一消息令 Akero 收盘后上扬 50%。

 

5.Madrigal 的甲状腺激素受体-β(TRβ)激动剂 Resmetirom

2019 年 11 月,柳叶刀公布了 Resmetirom 治疗 NASH 的二期临床结果——与安慰剂组相比, Resmetirom 组患者,在 12 周(-32.9% vs -10.4%)和 36 周(-37.3% vs -8.5%)肝脏脂肪相对减少更为显著。

 

6. 圣君泰的 HTD1801

2019 年 5 月,圣君泰宣布 HTD1801 在治疗合并 2 型糖尿病 NASH 患者的的 IIa 期临床试验到达主要终点及多个重要次要终点,数据表明 HTD1801 不但显著降低肝脏脂肪含量、HbA1c、ALT 和 GGT 水平,同时还可以改善血脂和体重。此外,该药还被开发用于治疗原发性硬化性胆管炎(PSC),在美国,该药在 NASH 和 PSC 两项适应症上均获得了美国 FDA 的快速通道资格,并获得治疗 PSC 的孤儿药资格认证。

 

7. 艾尔建公司的趋化因子受体 CCR2/CCR5 拮抗剂 cenicriviroc

在 2019 年举办的第 28 届亚太肝病学会年会上,Tacke 团队报到了 Cenicriviroc 治疗成人 NASH 和肝纤维化的 IIb 临床研究(CENTAUR)的结果——Cenicriviroc 耐受性良好,治疗 1 年后,相较于安慰剂组,绝大部分的受试者肝纤维化改善≥1 期,且没有出现脂肪性肝炎的恶化,并且较高疾病活动度和疾病分期的患者身上观察到更大的治疗获益。2015 年 FDA 授予该药改善 NASH 和肝纤维化的快速通道审评资格。

 

8.Galmed 的脂肪酸和胆汁酸偶合物 aramchol

2018 年 aramchol 治疗 NASH 的 2b 期临床试验取得积极结果,满足 FDA 的监管批准终点,2019 年 10 月,Galmed 宣布将启动 aramchol 治疗 NASH 的 3/4 期 ARMOR 临床研究,该研究旨在评估该药在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝纤维化患者中的有效性和安全性。

 

9.NGM Bio 公司的 Aldafermin(NGM282)

Aldafermin 是一款成纤维细胞生长因子 19(FGF19)的非肿瘤原性的蛋白质工程变异体,通过靶向 NASH 的多种致病途径,显著降低肝脏脂肪含量并改善肝功能。2019 年 10 月,该药在 2 期临床试验第四队列的中期分析中达到了试验的主要终点,72% 的患者的绝对肝脏脂肪(LFC)含量下降了至少 5%。此外,研究中该药还表现出改善 NASH 患者有关生物标志物 ALT、AST,以及患者肝脏纤维化标志物 PRO-C3(N 末端 III 型胶原前肽)的潜力。

 

10.Viking Therapeutics 的甲状腺β受体(TRβ)激动剂 VK2809

2019 年 3 月,Viking 公司宣布一项旨在评估 VK2809 治疗 LDL-C 升高的 NAFLD 患者疗效、安全性和耐受性的 2 期研究取得积极结果,数据显示:经过 12 周治疗后,与安慰剂相比,VK2809 可以显著降低患者的 LDL-C 和肝脏脂肪含量。

 

 

每一次临床失败,伴随资本市场剧震

 

1.Genfit 的 PPAR 激动剂 elafibranor

2020 年 5 月,Genfit 宣布 elafibranor 在对 1070 名 2 期或 3 期纤维化的 NASH 患者的的Ⅲ期对照研究 RESOLVE-IT 中未达到主要终点。

72 周疗效数据显示,elafibranor 用药组中 19.2% 的患者达到了 NASH 消退并且无纤维化加重的主要终点,而安慰剂组为 14.7%。elafibranor 用药组中 24.5% 的患者达到了纤维化改善至少一级的次要终点,而安慰剂组为 22.4%。这一结果的宣布,导致 Genfit 股票下跌 68%。

 

2.CiriusTherapeutics 的胰岛素增敏剂 MSDC-0602K

2019 年 11 月, Cirius Therapeutics 公司宣布 MSDC-0602K 在治疗 NASH 患者的 2b 期试验 EMMINENCE 中,显著改善患者的肝脏酶水平,血糖控制,以及胰岛素抵抗现象。不过 2020 年 1 月,Cirius Therapeutics 宣布撤回之前的 8600 万美元 IPO 申请,因其 II 期临床试验未达到主要终点。

 

3. 诺华/Conatus Pharmaceuticals 的泛 caspase 蛋白酶抑制剂 emricasan

2019 年 6 月,诺华与 Conatus 制药宣布 Emricasan(VAY785)治疗 NASH 的Ⅱb 期研究 ENCORE-LF 未达到主要终点。研究结果显示:与安慰剂组相比,emricasan 治疗组无事件生存未表现出显著改善。

 

4. 勃林格殷格翰的含铜胺氧化酶 3 抑制剂(AOC3)BI 1467335

2019 年 12 月 ,勃林格殷格翰和合作伙伴 Pharmaxis 宣布 BI 1467335 在最新的临床研究中虽然没有直接失败,但由于该药与其他药物发生相互作用,双方决定放弃该药用于治疗脂肪肝疾病的研发。

 

5. 吉利德的细胞凋亡信号调节激酶 1(ASK)抑制剂 selonsertib、ACC2 抑制剂 firsocostat、FXR 受体激动剂 cilofexor

吉利德在 NASH 药物研发上可谓越挫越勇,在 selonsertib 开发受挫后,又分别从 Phenex Pharmaceuticals 和 Nimbus Therapeutics 收购了 cilofexor 和 fisocostat ,然而坚持却没收获到想要的结果,2019 年 12 月一项比较 firsocostat、cilofexor、二者双药组合以及二者分别与 selonsertib 组合的安慰剂对照Ⅱ期试验宣布失败,未达到主要终点。

 

6.CymabayTherapeutics 的 PPARδ激动剂 seladelpar

2019 年 6 月,Seladelpar 治疗 NASH 的 IIb 期临床试验(NCT03551522)未达主要终点——Seladelpar 治疗组患者肝脏脂肪含量(LFC)的减少程度劣于安慰剂组。此外,10 mg、20 mg、50 mg Seladelpar 治疗组,LFC 至少降低 30% 的患者比例分别为 24%、25.5% 和 18.8%。且第 12 周时,与安慰剂相比,Seladelpar 治疗组均显著改善了肝损伤的生化指标,如丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰胺转移酶(GGT)和碱性磷酸酶(AP)。

 

当时由于潜在的肝损伤风险而停止试验,但随后 Cymabay 发表了一份申明表示将重启 seladelpar 的 NASH IIb 期临床研究,原因是独立专家小组一致认为该临床试验中没有任何临床,生化或组织学证据表明 seladelpar 诱导了肝损伤。

综上所述,目前 NASH 药物主要分为 FXR 受体激动剂、TRβ激动剂、 FGF19 激动剂和 PPAR 激动剂等几类(其中 FXR 受体激动剂包括 Ocaliva、cilofexor,TRβ激动剂包括 Resmetirom、VK2809,PPAR 激动剂包括 seladelpar、elafibranor)。已上市的 Saroglitazar 表现并不出色,研究进展最快、最有希望的Ocaliva近日又惨遭FDA拒绝,目前该领域亟需新的有效治疗药物。

 

新药的研发是一个漫长和艰辛的过程,衷心期盼企业的坚持可以获得想要的结果。

 

文 | Dopine

来源 | Insight 数据库