近日，有关"一针70万天价救命药"的报道将公众的目光从TIKTOK拉向医药行业，同时也将脊髓性肌肉萎缩症（简称"SMA"）之类罕见病患者的困境曝光，引发了无数质疑与争议的声音。

 

天价药物引风波

事件缘由一位SMA患儿的母亲向药监局提交的信息公开申请，要求了解治疗SMA的药物诺西那生钠注射液的国内定价依据。由于该药物国内售价一针69.97万元，与该药物在澳大利亚41澳元的售价差距甚大，因此迅速引起了公众的热议与质疑。在巨大的舆论压力下，诺西那生钠的厂商渤健不得不发布澄清公告，称诺西那生钠已在澳大利亚被纳入药品福利计划，澳大利亚政府采购单支价格为11万澳元，患者自付41澳元，41澳元并不是其真实价格。

 

图1. 渤健声明 来源：渤健生物公众号

 

上述回应又引发了公众关于医保对于普病与罕见病支付矛盾的热议。这主要由于罕见病患病人数少，药企开发一款针对罕见病的药物后要收回开发成本甚至获利就必须提升单支药物的价格，这就导致一般针对罕见病的药物价格都是奇高无比。

 

而为了激励药企开发罕见病药物的积极性，行政机关不但不能以行政命令限价反而还要给予政策支持。为了让患者可以用的起罕见病药物，政府一般都是以医保的形式报销巨大部分费用，但是医保金额有限，支付了昂贵的罕见病药物，能报销的普通药物份额就会变少，而这会影响更多其他患者的生命健康。在资源有限的情况下，这就是一个无解的难题。

 

 

首款口服SMA疗法获批 天价救命药迎来竞品

 

其实罕见病药物之所以昂贵，根源还在于治疗相关疾病的药物罕见，当相关药物的垄断地位被打破时，其定价也一定会随之下降。而之前全世界范围内已获批治疗脊髓性肌萎缩（SMA）的药物只有两款，一款就是渤健的诺西那生钠，另一款为诺华的Onasemnogene abeparvovec，而后者只能用于2岁以下SMA患者，这也就造成诺西那生钠在SMA治疗领域一家独大的局面。

 

8月7日，罗氏旗下基因泰克宣布FDA批准了Risdiplam的上市申请，批准该药物用于治疗成人和2岁以上儿童脊髓性肌萎缩（SMA）患者。值得一提的是，该药物为液体状态，可以通过口服或鼻饲管给药，这是首个也是唯一一个可以在家使用的SMA疗法。

 

图2. Risdiplam 来源SMA NEWS TODAY

 

对于脊髓性肌肉萎缩症（SMA）患者来说，Risdiplam的获批不吝为一个好消息。一方面患者多了一种治疗的选择，另一方面Risdiplam的上市也将不可避免的撼动诺西那生钠的市场地位，药物价格的下降可以预期。今年4月23日，罗氏也在中国提交了Risdiplam的上市申请，并获得了CDE的优先审评资格，相信在不久国内的患者就有机会使用Risdiplam。

 

已上市及在研SMA疗法一览

 

目前，在全球范围内，针对脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的已上市和临床阶段的在研药物共有10款，包括诺西那生钠、Onasemnogene abeparvovec、Risdiplam、Olesoxime、SRK-015、RO-6885247、Branaplam、SMN-C3、PF-6687859和Reldesemtiv等。以上10款药物中的4款由罗氏开发（其中两项已终止研究），可见罗氏在脊髓性肌肉萎缩症（SMA）领域布局之深，由此也可以看出罗氏在脊髓性肌肉萎缩症（SMA）领域相关药物获批上市的必然性。

 

 

脊髓性肌肉萎缩症（SMA）是由于运动神经元存活基因1（SMN1）导致SMN蛋白功能缺陷所致的遗传性神经肌肉病，也是导致婴儿死亡的常见遗传疾病。由于该疾病主要由于SMN蛋白功能缺陷所致，所以在开发相关药物时也主要针对该靶点。在上述十款药物中即有6款药物的靶点为SMN。

 

图3. SMN1与SMN2基因功能 来源：罗氏官网

 

诺西那生钠最初由Ionis Pharmaceuticals研发，后来授权渤健由渤健申请上市并负责销售。诺西那生钠是第一个批准上市的反义核苷酸SMA药物，其通过调节SMN2基因（与SMN1相似，主要表达非功能性的SMN蛋白碎片）剪接变化，将其转变为SMN1基因得以增加功能性SMN蛋白的表达来治疗SMA。2019年该药全球销售额达到21亿美元，其中在美国达到9亿美元，在美国以外12亿美元。

 

Onasemnogene abeparvovec 最初由AveXis研发（后来该公司被诺华收购），该药物于2019年5月24日获得美国FDA批准上市。其通过腺相关病毒9型（AAV9）载体将人的SMN基因的全功能拷贝递送到靶运动神经元细胞中，使其得以表达SMN蛋白。该药物只需要注射给药1次，因此市场价高达2125000美元，被称为世界上最昂贵的药物，2019年销售额达3.91亿美元。

 

Risdiplam最初由PTC Therapeutics研发，后授权给罗氏开发，8月7日基因泰克宣布该药物获美国FDA批准上市，该药物在中国已被纳入了优先审评名单。Risdiplam也是运动神经元生存蛋白2（SMN2）调节剂，可以通过对SMN2基因的剪切使其表达功能性SMN蛋白，从而达到治疗SMA的目的。

 

此外，罗氏还与PTC Therapeutics合作开发了靶向SMN的RO-6885247以及SMN-C3，这两款药物与Risdiplam结构较为相似。其中，RO-6885247已在II期临床阶段终止，SMN-C3尚处在I期临床阶段。另一款靶向SMN的药物为Branaplam，由诺华开发，目前正处于II期临床阶段。

 

图4. Risdiplam、RO-6885247及SMN-C3分子结构

 

除了直接靶向SMN外，还有其他一些不同机制的药物也被研究用于治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA），它们中有的已因效果不佳而被终止研究，有的还在临床进展中。

Olesoxime 最初由Trophos开发（后来该公司被罗氏收购），其关于脊髓性肌萎缩症（SMA）治疗的研究在进展到II/III期后由于效果不佳被终止。

 

SRK-015由Scholar Rock研发，是一种选择性抑制肌肉生长抑制素活化的单克隆抗体，目前SRK-015已完成了针对健康人的I期临床研究，处于治疗SMA的II期临床研究阶段。

Reldesemtiv最初由Cytokinetics研发，后来被授权给安斯泰来共同开发，其于2017年被美国FDA认证为治疗脊髓性肌萎缩的孤儿药，目前处于治疗SMA的II期临床研究阶段。

PF-6687859 由Repligen研发，目前处于治疗SMA的I期临床研究阶段。

 

 

结语

 

从上述十款药物的研发历程来看，这些罕见病SMA药物大多数是由小型的创新型生物制药企业最初研发出来，在取得一定的成果后再由大型制药企业接手推动后续的临床研发，这种模式也是目前很多其他罕见病药物的开发模式。这一模式保证了制药巨头在罕见病领域的优势地位。而在SMA治疗领域已形成渤健、诺华、罗氏三大巨头竞争的格局，希望这种竞争可以拉低相关药物的价格。

 

相对部分根本无药可治的罕见病患者，对脊髓性肌肉萎缩症（SMA）患者来说这个疾病至少有药可治，除了已获批上市的三款药物，还有其他有潜力的尚处在临床阶段的药物。对于脊髓性肌肉萎缩症（SMA）患者及其家属来说，最大的问题在于目前针对脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的药物太过昂贵，根本是普通家庭无法承受之重。

而要解决上述问题，需要政府、公益机构、企业及患者共同探索出一个各方皆可接受的支付方案。在这一过程中，同时需要行政机关以政策推动罕见病孤儿药的开发，形成相关药物从无到有、从少到多的局面，希望随着可用于治疗药物的数量增长，结合相关医保政策的改革，罕见病药物的价格可以降到普通患者可以承担的范围内。

 

 

参考来源：

[1]渤健生物公众号声明

[2] SMA NEWS TODAY网页https://smanewstoday.com/evrysdi-risdiplam

[3]各公司官网

 

作者 | 向东

来源 | CPhI制药在线