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强生、赛诺菲等都在开发 CD38抗体开发前景和抗癌潜力如何?

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【摘要】:
多发性骨髓瘤是第二常见的血液系统恶性肿瘤,全球每年有超过13万例新确诊多发性骨髓瘤患者。尽管有可用的治疗方法,多发性骨髓瘤仍然是一种无法治愈的恶性肿瘤,多数患者会在治疗后或缓解期后复发。CD38单抗的到来,为多发性骨髓瘤患者,特别是复发和难治性患者提供了新的选择。期待CD38抗体领域的研究能取得更多突破,造福更多患者。

内容来源:医药观澜

近期,中国CD38抗体研究领域迎来诸多进展。7月,强生(Johnson & Johnson)的CD38单抗在中国提交两项新适应症上市申请;赛诺菲(Sanofi)的CD38单抗在中国获批两项临床默示许可;中国公司尚健生物的CD38单抗临床申请也在7月下旬获受理。

CD38已成为当前的热门靶点之一。全球范围已有两款CD38单抗获批治疗多发性骨髓瘤(MM)。在中国,目前仅有强生的达雷木单抗这一款CD38单抗获批,同时还有多款靶向CD38的抗体进入临床试验或申报临床阶段,这些在研产品主要来自赛诺菲、天境生物、尚健生物、友芝友生物等公司。那么,CD38因何成为针对多发性骨髓瘤的抗体药物的开发靶点呢,它的开发治疗潜力如何呢?

 

CD38的生物学作用CD38抗原于1980年被发现,是一种大小为46 kDa 的II型跨膜糖蛋白。CD38的配体为CD31,也称为PECAM-1,它是Ig基因超家族的成员。CD31除了在内皮细胞上表达外,还在淋巴样细胞(卵泡膜B细胞和浆细胞)、肺(肺泡管、肺泡和淋巴管)和肾脏(肾小球细胞)中表达。CD38与配体CD31相互作用,在调节细胞迁移、受体介导的粘附以及信号传导中扮演着重要角色。

此外,CD38蛋白质还是一种双功能胞外酶,兼具环化酶和水解酶的活性,参与核苷酸代谢。CD38使用NAD+作为底物来形成环状ADP核糖(cADPR)和ADPR,这些核苷酸代谢产物是有效的第二信使,可调节细胞质中Ca离子的动员,激活控制各种生物学过程的信号通路,例如淋巴细胞增殖、胰腺B细胞分泌胰岛素等等。还有研究表明,CD38依赖性腺苷的产生在由自然杀伤(NK)细胞介导的免疫抑制中也起着关键作用。

通常,CD38在正常淋巴样细胞和髓样细胞以及非造血组织上低水平表达,而在造血起源的细胞(包括定型干细胞)上广泛表达。由于CD38在B细胞中表达,因此浆细胞(也称效应B细胞)中的CD38表达水平特别高。

CD38的表达与多种疾病有关,包括艾滋病、自身免疫性疾病(例如系统性红斑狼疮)、2型糖尿病、骨质疏松症和癌症。研究发现,CD38在大量恶性血液癌症中高度表达,特别是在多发性骨髓瘤等癌症中,这使CD38成为多发性骨髓瘤治疗性抗体药物的开发靶点。

 

全球两款CD38单抗已获批,来自强生和赛诺菲

靶向CD38的单抗研究从1990年开始。全球范围内,现已有两款CD38单抗获批上市,分别为强生旗下杨森制药(Janssen)开发的达雷木单抗(daratumumab)和赛诺菲公司的isatuximab,它们的到来为多发性骨髓瘤患者提供了新的治疗选择。

研究发现,CD38抗体主要通过Fc依赖性免疫效应机制杀死肿瘤细胞,包括补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)和细胞凋亡。此外,CD38抗体还可通过消除调节性T细胞、调节性B细胞和髓样来源的抑制细胞来提高宿主抗肿瘤免疫力。

 

▲CD38单抗治疗多发性骨髓瘤的作用机制(图片来源:参考资料[2])

 

杨森制药的达雷木单抗于2015年11月首次获得美国FDA批准治疗多发性骨髓瘤患者,这是全球首个获批上市的靶向作用于CD38的全人源单克隆抗体。根据杨森制药早前发布新闻稿,达雷木单抗能以高亲和力的方式特异性识别在多发性骨髓瘤恶性浆细胞上高表达的CD38,进而通过多种免疫介导机制来诱导肿瘤细胞的死亡。自2015年问世以来,达雷木单抗已经多次获得FDA批准扩展治疗多发性骨髓瘤患者的适用范围。

赛诺菲的isatuximab是一款靶向浆细胞表面CD38受体的单克隆抗体,可以触发多种不同的作用机制,促进细胞凋亡和调节免疫反应。该药在2020年3月获得美国FDA批准,与泊马度胺和地塞米松联用治疗成年多发性骨髓瘤患者。此外,赛诺菲还启动了多项临床试验,评估isatuximab与不同类型的标准疗法联用,治疗处于疾病不同阶段的多发性骨髓瘤患者的疗效。

 

天境生物、尚健生物等中国公司也在开发

目前,中国仅有强生的达雷妥尤单抗一款CD38单抗获批上市。不过公开资料显示,已经有多款CD38单抗在中国进入或即将进入临床试验阶段,来自赛诺菲、天境生物、尚健生物等多家公司。以下节选部分正在中国开发的CD38抗体研究进展与大家分享。

 

1、强生:达雷妥尤单抗

达雷妥尤单抗于2019年7月首次在中国有条件批准上市,用于单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者,包括既往接受过一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂且最后一次治疗时出现疾病进展的患者,这是首款在中国获批上市的CD38单抗。2020年7月,强生在中国提交了两项达雷妥尤单抗注射液的新上市申请,这意味着该药有望在中国拓展新的适应症,惠及更多患者。

 

2、赛诺菲:isatuximab

赛诺菲isatuximab在中国已经进入3期临床研究阶段。中国药物临床试验登记与信息公示平台显示,isatuximab正在中国开展两项临床试验,其中一项为随机、开放的国际多中心3期临床,旨在评估isatuximab联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松,相比硼替佐米、来那度胺和地塞米松,在延长新诊断为多发性骨髓瘤而不适合移植的患者在无进展生存期(PFS)方面的获益情况。

 

 

今年7月,isatuximab又在中国获得两项临床试验默示许可,适应症为“联合来那度胺和地塞米松用于治疗高危冒烟型多发性骨髓瘤(SMM)患者”。

 

3、天境生物:TJ202

TJ202是由德国MorphoSys公司开发的一款CD38单抗,天境生物在2017年获得了该药在大中华地区(包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区)的开发和商业化独家授权。根据天境生物官网信息,TJ202拟被开发用于治疗多发性骨髓瘤和自身免疫性疾病。

 

目前,天境生物已经在大中华区启动了两项TJ202治疗多发性骨髓瘤患者的注册临床试验:一项为国际多中心3期临床,旨在评估TJ202联合来那度胺和地塞米松治疗多发性骨髓瘤的疗效性和安全性;另一项为国际多中心2期临床,旨在至少接受过2线治疗的多发性骨髓瘤受试者中,评估使用TJ202联合地塞米松治疗的安全性和有效性。

 

4、尚健生物:SG301

SG301是尚健生物自主研发的抗CD38人源化单克隆抗体,属于治疗用生物制品1类。根据尚健生物新闻稿,SG301识别全新的抗原表位,发挥独特的作用机制。7月24日,SG301的新药临床试验申请(IND)正式获得CDE受理。尚健生物新闻稿表示,这是首个中国公司自主研发的CD38单抗申请临床。

 

5、友芝友生物:Y150

Y150是采用友芝友生物的YBODY®平台技术开发的一款注射用重组抗CD38和CD3人源化双特异性抗体产品,它的一端靶向肿瘤细胞高表达的CD38抗原,另一端靶向免疫T细胞表面的CD3抗原。Y150通过靶向CD38抗原及CD3抗原,将T细胞招募至肿瘤细胞处,并激活T细胞对肿瘤细胞进行免疫杀伤,从而抑制肿瘤细胞生长。CDE网站显示,友芝友生物已在中国提交了该产品的临床试验申请,在7月28日获受理。

 

6:凯信远达医药:CID-103

CID-103是一种新型抗CD38单克隆抗体,最初由Black Belt Therapeutics公司开发,凯信远达医药(CASI)于2019年4月获得了该药的全球独家权益。根据凯信远达医药早前发布新闻稿,CID-103可以通过激活效应T细胞和NK细胞来杀伤CD38+细胞作用。临床前研究表明,CID-103可以诱导强烈的抗体依赖性细胞毒性反应(ADCC)、抗体依赖性细胞内吞作用(ADCP)和补体依赖性细胞毒性(CDC)作用。

 

小结

多发性骨髓瘤是第二常见的血液系统恶性肿瘤,全球每年有超过13万例新确诊多发性骨髓瘤患者。尽管有可用的治疗方法,多发性骨髓瘤仍然是一种无法治愈的恶性肿瘤,多数患者会在治疗后或缓解期后复发。CD38单抗的到来,为多发性骨髓瘤患者,特别是复发和难治性患者提供了新的选择。期待CD38抗体领域的研究能取得更多突破,造福更多患者。