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尚未上市即进入指南 多纳非尼到底是个怎样的品种?

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【摘要】:
从品种上说,国产抗肿瘤氘代药物可以开发到NDA阶段已实属不易,且尚未上市即被纳入指南的I级专家推荐,临床数据非常值得期待;而从公司pipeline层面来看,泽璟制药的产品线已经非常丰满,多纳非尼和杰克替尼大刀阔斧的向前冲,再配上其他抗肿瘤及抗肝病品种的相继进入临床,公司发展定位已经非常明确,系统性很强!

 

前不久,业界瞩目的2020《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南》正式发布,在学习新指南的过程中发现,由国内自主开发的氘代药物甲苯磺酸多纳非尼被纳入指南,且为I级专家推荐!值得注意的是,该品种当前尚未获批上市!

 

多纳非尼进入2020《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南》

2020年7月,中国临床肿瘤学会(CSCO)举行新闻发布会,正式公布了备受瞩目的2020年版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》。

一直以来,CSCO对于指南的更新制定,不仅涉及国外先进经验,同时还强调中国学者的临床研究。而此次最大的亮点之一,即是将尚未获批上市的多靶点、多激酶抑制剂多纳非尼纳入一线I级专家推荐(1A类证据)!

 

图1.1 多纳非尼纳入指南I级专家推荐

(图片来源:http://www.zelgen.com/xinwenzhongxin/2020/07-03/131.html)

 

多纳非尼~品种简介

如此让人期待的“多纳非尼”到底是怎样的品种呢?

首先,“甲苯磺酸多纳非尼”的开发公司为泽璟制药,其NCE本质为“氘代索拉非尼”,可通过抑制Raf家族的丝氨酸-苏氨酸激酶并级联下游经典的Raf/MEK/ERK信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖;同时,还可以通过抑制VEGFR和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等多种受体酪氨酸激酶的活性阻断肿瘤新生血管的形成,从而间接抑制肿瘤细胞的生长。

该品种属于国内1类新药,泽璟制药拥有独立的自主知识产权!

除此次纳入指南的肝癌适应症外,其他癌种如晚期直肠癌、甲状腺癌、胃癌、食道癌、鼻咽癌、非小细胞肺癌等临床试验均在进行当中。

 

图2.1 多纳非尼 (上)VS. 索拉非尼(下)化学结构对比

 

多纳非尼注册申报及临床开展情况

Ø 注册-临床&重要时间点

目前,多纳非尼尚未上市,但已经进入到NDA阶段!

早在2011年12月,苏州泽璟制药即向国家药监局递交IND申请并于次年获得临床批件;2015年10月,苏州泽璟委托泰格医药(泰格医药最近也是喜事多多)开展甲苯磺酸多纳非尼片关于肝细胞癌的III期临床研究;2016年3月,甲苯磺酸多纳非尼片一线治疗晚期肝细胞癌患者(n=600)的开放、随机、平行对照、多中心Ⅱ/Ⅲ期临床研究(NCT02645981、ZGDH3、CTR20160184)启动;2019年8月,甲苯磺酸多纳非尼片的临床试验申请获得CDE承办,10月得到临床试验默示许可与特瑞普利单抗注射液联合治疗晚期肝细胞癌;2020年5月,该药的上市申请获得NMPA承办,为化药1类。

 

Ø临床优势

“多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的开放、随机、多中心Ⅱ/Ⅲ期临床研究(ZGDH3试验)”数据显示:

2016年3月至2018年4月,共入组668例患者(ITT集,两组各334例),其中659例(328例VS. 331例)纳入FAS集。结果显示,多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS,在FAS集分别为12.1个月和10.3个月(风险比HR 0.831,95%置信区间CI 0.699–0.988,p = 0.0363),在ITT集分别为12.0个月和 10.1个月 (HR 0.839,95% CI 0.706–0.996,p = 0.0446),多纳非尼组显著优于索拉非尼组。两组的中位无进展生存期 (3.7个月 VS. 3.6个月,p = 0.2824)、客观缓解率 (4.6% VS. 2.7%,p = 0.2448) 和疾病控制率 (30.8% VS. 28.7%,p = 0.5532) 均无显著差异。两组分别有191例 (57.4%) 和224例 (67.5%) 发生≥3 级的不良事件 (AE) (p = 0.0082);重要不良事件分别为287例 (86.2%) 和309 例 (93.1%,p = 0.0049),导致暂停用药的AE分别为101 例 (30.3%) 和141 例 (42.5%,p = 0.0013) ,多纳非尼组均显著低于索拉非尼组。此外,多纳非尼组发生严重AE的例数相对较少 (55 [16.5%] VS. 67 [20.2%],p = 0.2307)。多纳非尼组最常发生的AE为手足皮肤反应 (50.5%)、AST升高 (40.5%)、血胆红素升高 (39.0%)、血小板降低 (37.8%) 和腹泻 (36.6%)。

 

原研公司“泽璟制药”又是个怎样的公司?

苏州泽璟制药股份有限公司成立于2009年,位于江苏省昆山国家高新区,是一家由中美医药界管理和技术团队创办的中外合资企业,拥有美国Gensun生物制药公司、上海泽璟医药技术有限公司和苏州泽璟制药技术有限公司三个子公司。公司致力于创新药物的自主研发、生产和销售。

表4.1 泽璟制药~3大研发基地

(信息来源:http://www.zelgen.com)

 

产品线方面,据官网介绍“公司的产品管线拥有11个主要在研药品的29项在研项目,其中4个在研药品处于II/III期临床试验阶段、2个处于I/II期临床试验阶段、1个处于IND阶段、4个处于临床前研发阶段。公司的产品管线主要围绕肿瘤(包括实体肿瘤及血液肿瘤)、出血及血液疾病、肝胆疾病等疾病领域开展。”

 

图4.1 泽璟制药pipeline

(图片来源:http://www.zelgen.com/chanpinxian/)

 

回顾直接竞品~索拉非尼

索拉非尼,在靶向药物的开发历史中属里程碑药物,它是首个获批的多靶点抗肿瘤药物!开发公司为Bayer和Onyx,2005年12月获FDA批准上市(多纳非尼于2011年报IND,速度也是可以了!)。

作为激酶抑制剂,索拉非尼能同时抑制多种存在肿瘤细胞并参与肿瘤细胞信号传导,血管生成和细胞凋亡的细胞内激酶(c-CRAF, BRAF和突变型BRAF)和细胞表面激酶(KIT, FLT-3, RET, RET/PTC, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3,and PDGFR-ß)。该药适用于治疗不能切除的肝细胞癌、晚期肾细胞癌以及局部复发或转移性、渐进性、分化型并且难以用放射性碘治疗的甲状腺癌。

其中,肝细胞癌方面,代表性临床研究为SHARP研究,即“不可切除的肝细胞癌患者中进行的一项临床III期、国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验”:索拉非尼组和安慰剂组的OS中位数分别为10.7个月和7.9个月(风险比0.69,p=0.00058),肿瘤进展时间(TTP)中位数分别为5.5个月和2.8个月(风险比0.58,p=0.000007)。

 

图5.1 原研索拉非尼~近5年全球销售额(逐渐下滑),来源于药渡数据库

 

小结

综上,即为本次指南最大亮点——多纳非尼及其周边信息的大致介绍。从品种上说,国产抗肿瘤氘代药物可以开发到NDA阶段已实属不易,且尚未上市即被纳入指南的I级专家推荐,临床数据非常值得期待;而从公司pipeline层面来看,泽璟制药的产品线已经非常丰满,多纳非尼和杰克替尼大刀阔斧的向前冲,再配上其他抗肿瘤及抗肝病品种的相继进入临床,公司发展定位已经非常明确,系统性很强!而笔者更加看重的是泽璟制药的3个技术中心,这3个弹药库呈互补状态,可以为公司带来源源不断的弹药,是非常令同行羡慕的!

 

参考

1. 2020年版《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南》

2. 泽璟制药官网 www.zelgen.com

3. 药渡数据

 

文 | 强森

来源 | 药渡