来源 / 同写意

采访 / @江河

撰文 / @不器

阿诺医药董事长兼CEO路杨

7月，阿诺医药开发的PI3K抑制剂Buparlisib（AN2025）在中国获NMPA批准进入国际多中心III期临床，适应症为复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC，简称头颈癌）。而更让业界关注的地方是，这款代号AN2025的1类新药，采取了颇为领先的全球同步开发策略。

“我们应该是国内仅有的按照跨国药企（MNC）标准做Global III期临床的几家药企之一，”接受写意君采访时，阿诺医药CEO路杨回应说，“这项试验囊括了欧美、日本、中国等十几个主流药品市场的国家，并且于全球同步开展。”

此前的II期临床，Buparlisib还拿到了同类型方案中的最佳数据。路杨表示，Buparlisib不仅是第一个将头颈癌二线治疗的中位生存期（mOS）拉高到10个月的药物（行业的最佳数值约为6个月），而且实现40%左右的客观缓解率（ORR）。

基于这一结果，美国FDA授予其快速审批通道资格（Fast-Track），并同意阿诺医药以ORR的期中分析结果提前申报NDA。

上述只是这支潜力股的冰山一角。除了AN2025，阿诺医药还有两款进入临床的新药。其中，可通过静脉注射给药的溶瘤病毒AN1004（Pelareorep）项目，也获得FDA的Fast-Track；潜在FIC肿瘤免疫AN0025（EP4拮抗剂）项目，1b期临床数据已在2019年ESMO上公布。

要知道，如果从股份制改革更名算起，阿诺医药才成立四年。这不得不让公众对这家杭州创新药企业产生浓厚的兴趣。

临床管线、自研平台、全球人才机制

阿诺打造“中国速度”的三个“引擎”

在阿诺医药官网的管线介绍页面，阿诺医药只列出了三款临床阶段的产品。通过进展示意图，访问者可以看到AN1004和AN2025都已进入三期临床阶段。而要理解支撑阿诺医药快速推进项目的立足点，显然也需在图片之外挖掘。

阿诺医药研发管线

值得注意的是，AN2025的IND获批时间，多少透露出阿诺医药的临床开发策略优势。在国家药品审评中心同意阿诺医药提交的III期临床试验方案之前，AN2025已经顺利获得美国、加拿大药监部门的批准。

“阿诺采用的思路，是先在欧洲和美国完成早期的药效验证，然后在III期临床时，引入中国作为其中一个注册上市地进行开发。”路杨解释在中美之间临床速度相差较大的问题时说，“之所以选择这样的开发方式，一方面是因为欧美的临床Leading PI相对来说有更加丰富的一期临床经验。其次，我们开发的都是First In Class药物，现阶段，来自于欧美的早期临床数据，更能被业界所认可。”

不过，阿诺医药在开发策略的具体组合上，要显得更为灵活。从诺华引进AN2025时，这一项目已采用欧美的CDMO机构进行临床样品生产。出于产品快速上市的考量，阿诺医药并没有进行CDMO的变更。而AN0025尚在早期临床，涉及较多的临床药品生产，阿诺医药便选择将之放在国内，与药明康德合作推进。

更为重要的助推引擎，则是阿诺医药建立起的肿瘤靶点验证和筛选平台。

据阿诺医药生命科学部负责人何南海博士介绍，这一PIT-2D（Platform for Immune Therapeutics Discovery and Development）免疫药物开发平台，不仅可以用来快速鉴定I/O药物对免疫细胞的功能，同时也可以有效地评估不同I/O药物在联用上的潜力和相应的毒副作用，为免疫药物的早期开发提供了“一站式”的解决方案。

“通过对一系列已上市的、对免疫系统有着不同功效的药物在拥有‘全链条’I/O免疫反应体系的PIT-2D平台上的测试和分析，我们开发出了相应算法，来有效地预测I/O药物的成药性、联用性以及后期的可开发性。”何南海进补充说。

“毕业于名校美国加州大学伯克利分校的何博士是非常出色的科学家，当时已经拿到美国多所高校助理教授的Offer。他到阿诺后，主导了很多创新的生物学机制探索，包括搭建了阿诺现在的PIT-2D平台。”路杨回忆，为了打动这位同学一起创业，他先后数次飞往美国，跟何南海及其家人反复沟通。这种态度也为阿诺医药攒聚了一大批优秀的科研人员。

多元、激情、效率，是路杨给这支30多人管理团队的描述。阿诺医药容纳了多国人士，他们拥抱创新，同时保持高效。公司内部把“接受科学的风险，厌恶除了科学之外的任何风险”奉为行动准则。为了达成目的，路杨构建了一个开放的科学讨论与决策环境：“我们不会注重行政级别的高低，更多是从科学的角度来划分话语权，只要你的科学是正确的。”

事实证明，这样的人才协作机制让阿诺医药阔步向前。以License in 卫材的E7046（EP4拮抗剂，现代号为AN0025）为例，通常大公司对引进产品的评估调研需要做几个月，但在阿诺医药，这个周期只花了两个星期，且并没有因为求快而降低质量，跳过环节。

肿瘤免疫治疗的鸡尾酒疗法（Cocktail Therapy）

阿诺医药“C药”战略：后PD-1时代肿瘤免疫治疗的新出口

除了与速度相关联的“全球新”，阿诺医药创立之初便定位通过肿瘤免疫治疗，把癌症作为一种非致命乃至可治愈的疾病进行攻克。可问题是，自2014年2个PD-1抗体药物相继获批上市，抗癌进入免疫治疗时代，这一赛道的竞争已颇为激烈。

“因为在肿瘤免疫治疗1.0时代，它本身就是一个‘跨代’的革命性技术。换句话说，肿瘤免疫疗法处于非常早期，所以但凡在此基础上做出一点微创新，你都可以获得很大的成功。”路杨认为，“随着微创新的红利消退，失败风险走高，虽然业界出现部分公司将重心转到靶向治疗领域，但这更多是一个暂时的停滞。

路杨以智能手机取代功能手机的趋势打比方，相信免疫治疗仍旧是肿瘤治疗的主要方向。而拐点的出现，则在于提升免疫治疗的有效率。

如果把单独使用CAR-T/PD-(L)1 抑制剂看作是第一代肿瘤免疫治疗，把PD-(L)1 抑制剂联合化疗等其他疗法联用看作是第二代肿瘤免疫治疗，二者在实体肿瘤病人中的ORR分别在20%和40%左右。这明显不能满足临床的需求，想要实现肿瘤免疫疗法替代传统治疗手段，前提是达到极高的响应率、极长的生存期，以及极低的不良反应（AE）。

阿诺医药的目标正是在此。按照其设想，作为第三代肿瘤免疫治疗的鸡尾酒疗法（Cocktail Therapy），最终可以达到极高的ORR。

阿诺医药美国实验室

从作用方式上区分，当前的肿瘤免疫治疗大体有两条路径，一是针对免疫检查点。PD-1、CTLA-4等分子表达于免疫细胞上，能抑制免疫细胞功能，使肿瘤发生逃逸，所以有必要对其干预；二是针对T细胞。借助细胞工程技术，增强和激发机体的抗肿瘤免疫能力，加速清除肿瘤细胞。阿诺医药所开发的鸡尾酒疗法，将这两种思路结合，并引入其他免疫疗法进行联用，最大效率地治疗绝大多数实体瘤。

“市面上还未出现这种治疗方案，而这也会成为阿诺的在I/O领域的‘杀手锏’。”路杨透露，阿诺医药内部将这一项目称为“C药”，当它推向临床后，有望改变现在的肿瘤治疗格局。“我们认为，未来手术将不再成为中早期肿瘤患者的治疗选择，首先使用‘C药’，80%-90%患者的肿瘤就可以得到控制，后续也能通过长期服用‘C药’维持长期的生存。”路杨进一步设想。

当写意君问及，对三四个药物的联用，临床阶段会否增加更多的工作，来验证出一个具备优势的组合时？路杨指出，理论上确实如此，但由于阿诺医药的产品并非同一时间进入临床，所以当最后一个药物进行联用时，之前的AN1004、AN2025、AN0025等可能已经获批上市。这些基础，都将为后续的“C药”开发提供帮助，减少难度。

真正让路杨在意的是经过“C药”治疗后，仍出现肿瘤逃逸的那极小部分患者。“比如说，5年、10年以后，肿瘤细胞可能把 MHC（主要组织相容性复合体）给甩掉了，T细胞无法识别肿瘤，到时候用什么技术手段去治疗肿瘤？这就是下一步需要考虑的问题了。”路杨说，阿诺医药在“C药”战略之外，已开始对后一种情况进行布局。

深耕药物开发，合作推进商业化

力争每年新增1-2个临床产品

“C药”战略并非无源之水，其雏形就来自阿诺医药的合作探索。

2019年1月，基于AN0025在临床前研究中的良好表现，阿诺医药与默沙东达成协议，共同开展AN0025联合PD-1单抗Keytruda用于非小细胞肺癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌和尿路上皮细胞癌等五种适应症的临床试验。

阿诺医药与默沙东达成战略合作

“在合作方式上，默沙东免费提供‘K药’（Keytruda），跟阿诺的EP4拮抗剂AN0025来进行试验。具体的临床费用由阿诺来承担，默沙东拥有这个联用进入III期临床之后的优先合作权。”路杨称，AN0025还会同其他的肿瘤免疫治疗药物开展更多的组合探索，以支持适应症扩展和市场开发，“最快在今年9月份，阿诺将对外披露一个deal，目前还在另外一个大公司内部的审批流程中。”

此前的公开报道显示，前列腺素E2（PGE2）和其受体EP4能诱导产生抑制性的肿瘤微环境，对肿瘤的进展起到关键作用。EP4拮抗剂通过与前列腺素E2（PGE2）竞争性结合到EP4受体上，可以反转PGE2的肿瘤免疫抑制作用，增强机体免疫功能。这种机制也为阿诺医药的肿瘤免疫治疗提供可能。

PGE2参与肿瘤免疫调控机制

路杨还认为，不仅在AN0025项目上，整个肿瘤免疫治疗的突破都有赖于学术界、工业界等多方努力。“每年工业界做那么多的临床实验，背后都需要我们对科学有非常深入的理解，对未来技术发展的趋势进行预判。“

“阿诺的成就是来自现有的一些研究结果，从这一点上说，我们是非常拥抱合作的。”路杨继续说，“就像‘C药’，也是以往大量的肿瘤免疫治疗临床试验，让我们看到肿瘤微环境领域这类方向，进而做出有价值的选择。”

对于未来的产业化和商业化，阿诺医药同样有自己的考量。让写意君感到诧异的是，虽然国内的政策环境利好，有些园区条件也相当优越，阿诺医药至今没有自建生产基地的想法。

“国内有些药企起步早，MAH制度不够完善，CDMO行业的竞争还不明朗，这些时代背景因素促成它们有自建工厂的必要。但现在环境不一样了，外国的头部MNC其实已在精简它们的工厂资产，这变成另一个趋势。”

路杨给阿诺医药的定位始终围绕着全球首创新药研发，核心是创新，在现有的资源下，尽快把新药推向市场是第一要务，因此公司要把钱花在刀刃上。

除了进入临床的三款新药外，阿诺医药目前储备了多款临床前在研产品。路杨希望，未来阿诺医药每年可以新增1-2个产品进入临床试验，通过不同阶段的管线组合，形成自身持续扩大的社会与商业价值。