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【时代方略】临床试验Ⅱ期是新药生命周期管理的黄金分割点

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【摘要】:
我们重提核心观点:新药商业化阶段的生命周期管理应始于临床概念验证,即新药商业化策略应与临床开发策略无缝衔接,黄金分割点便在于临床概念验证(通常等同于II期临床试验获得阳性结果)。

编者按:

新药商业化阶段的生命周期管理应始于临床概念验证,即新药商业化策略应与临床开发策略无缝衔接,黄金分割点便在于临床概念验证。若过晚,药品上市初期的临床定位已被确定,商业化从起点便缺少科学设定;若过早,启动商业化阶段的生命周期管理则将陷入方向不明和资源浪费的误区。

 

我们通常将临床概念验证等同于II期临床试验获得阳性结果,适用于突破性治疗程序和附条件批准程序的新药可适当提前。

 

回溯历史,不难发现有不少新药借助临床概念验证实现商业化成功的案例,这其中有著名眼科用药康柏西普、也有在PD-1市场的激烈角逐中成功打败“O药”,实现后来者居上的大赢家“K药”。

 

本文将深入分析康柏西普的商业化路径,并针对新药生命周期管理的关键节点进行深入阐述。

 

 

01 成功标杆的经验—康柏西普

 

康柏西普眼用注射液(商品名:朗沐)是康弘药业自主研发1类治疗性生物制品,可持续结合VEGF-A及其他VEGF亚型,从而抑制VEGF过表达,该产品于2013年11月在中国首次获批wAMD适应症。

 

目前,其在中国获批的适应症包括湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)、继发于病理性近视的脉络膜新生血管(pmCNV)引起的视力下降、糖尿病黄斑水肿(DME),未来还有望新增视网膜静脉阻塞适应症(RVO,目前处于III期临床阶段)。

 

按创新程度分类,康柏西普属于模仿型创新药物,同类全球首创新药为再生元和拜耳联合研发的阿柏西普,二者同为重组融合蛋白。此外,同靶点的直接竞品还有诺华的雷珠单抗。雷珠单抗和阿柏西普均为全球重磅产品。

 

 

康柏西普自2014年在中国上市以来,取得了骄人的销售业绩,收入从2014年的0.7亿元快速增加到2019年的11.6亿元,年复合增长率超过70%,成为国产重磅生物药产品的一大标杆。总结康柏西普商业化之路的成功经验,两方面不可不提:

 

(1)保证商业化成功的基石:产品的性能优势

 

在雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普三个竞品中,康柏西普具有最好的抗耐药性,且其免疫反应低于雷珠单抗而平于阿柏西普,依从性优于雷珠单抗而平于阿柏西普,因此具有最佳的综合性能,进而支撑其疗效、安全性、依从性的综合优势。

 

(2)驱动商业化成功的引擎:合理的临床开发策略

 

通过列示雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普的眼科主要适应症、病人基数、目前中国获批情况后可知:

四大眼科适应症尽管病人基数不同,但均为大适应症;

三个竞品国内获批的适应症在2018年以前重叠较少,2018及以后重叠较多。

 

 

通过梳理康柏西普的眼科适应症临床开发里程表可知,2007年其启动I期临床试验,2010年启动2个II期临床试验,后续又陆续启动了若干II期和III期临床试验,有序进行适应症拓展。2014年正式上市以来,销售收入随着临床应用扩张和适应症拓展而持续快速增加。

 

在上图所示的临床开发过程中,康柏西普后续商业化之路的关键决策点在于II期临床试验获得阳性结果后,2011年选择优先开展wAMD适应症而非CNV适应症的III期临床试验。除了wAMD适应症病人基数更大以外,推测其重要原因还包括:

 

(1)2011年,恰逢诺华的雷珠单抗刚在中国获批wAMD适应症,而其在全球早已是拥有38亿美元年销售额的重磅产品,因此国内临床专家对抑制VEGF靶点治疗wAMD的疗法已有间接认知,且诺华雷珠单抗wAMD适应症在中国的获批推广也将直接培育国内该适应症市场,但其定价高且受全球把控;

 

(2)康柏西普与雷珠单抗机制类似,但产品性能优于雷珠单抗,且其定价更加灵活,可较好借力雷珠单抗在wAMD适应症的市场东风,且康弘当时也有较强的增量业绩需求;

 

(3)2011年,也恰逢拜耳的同类药物阿柏西普(产品性能优于雷珠单抗因而后期的全球销售额显著超越雷珠单抗)在全球首批wAMD适应症,但由于当时中国审评审批程序复杂且周期漫长而致其在国内申报和获批明显滞后于全球进程,因此康柏西普优先开展wAMD适应症的III期临床试验进而申报上市,也可使自身在与同类药物阿柏西普的后续竞争中获得先发优势;

 

(4)若康柏西普选择优先开展CNV适应症的III期临床试验进而获批上市,则当时会面临无外资竞品而独自开拓该适应症国内市场的临床推广重担,且更是存在帮助外资竞品先行培育该适应症市场的风险隐患,这条路对于当时的康弘而言,既无充足的推广资源匹配也无充足的市场防守能力。

 

 

综上,我们认为康柏西普成功商业化之路的关键决策点就在于2011年天时地利地选择优先开展wAMD适应症的III期临床试验,进而于2013年11月紧随雷珠单抗获批该适应症,实现对雷珠单抗的临床推广借力和对阿柏西普的后续竞争阻击,这也为康柏西普后续其他适应症拓展奠定了良好的基础。

 

基于此,我们重提核心观点:新药商业化阶段的生命周期管理应始于临床概念验证,即新药商业化策略应与临床开发策略无缝衔接,黄金分割点便在于临床概念验证(通常等同于II期临床试验获得阳性结果)。

 

 

02 浩荡军团的迷茫—PD-1s等

 

我国PD-1临床试验呈井喷态势,竞争日渐白热化。PD-1领域有太多的分析文章可以参阅,我们仅指出国内至少130+个PD-1临床试验,其中I期、II期、III期均在40个左右,再加上目前已经获批上市的头部2大外资品种和4大国产品种,竞争可谓从四个维度全面爆发,即销售维度、处方地位和联合用药维度、适应症拓展维度、研发报批的时间竞赛维度。

 

当前PD-1在研产品需从临床概念验证节点开始,系统性地制定自身商业化策略。PD-1领域处于腰部的(临床概念经验证的)在研产品和在研适应症项目多少都会有些迷茫,类似的迷茫还困扰着诸多替尼s、诸多CAR-Ts、诸多...s。作为这几大浩荡军团中的个体新药,我们建议应从临床概念验证节点开始,将临床开发策略和商业化策略无缝衔接,系统性地制定自身商业化策略,先行一步,成在起点。

 

 

03 新药商业化策略从临床概念验证开始

 

为何特指新药?

仿制药的商业化运作往往较为被动和定式,价格竞争、成本制胜、快速铺量是惯常策略。而新药与仿制药截然不同,其无同名药物的市场便车效应,商业化运作需要更加积极主动和科学管理,即通过体系化的生命周期管理策略推动新药成功商业化。

 

为何始于临床概念验证?

 

临床概念验证,一般指II期临床试验获得阳性结果(突破性治疗程序和附条件批准另算)。

 

对于新药来讲,通常I期临床试验的成功主要初步验证其人体安全性,但治疗作用尚未验证;II期临床试验的阳性结果验证其进一步的人体安全性和初步疗效,但还需III期临床试验进行确证;III期临床试验作为确证性临床试验,用于支持药品注册,也将生成支持药品上市初期临床定位的有力证据,通常此阶段投资最多且周期最长。

 

在II期临床试验获得阳性结果并准备设计III期临床试验方案及其实施策略这个进程节点上,新药商业化阶段的生命周期管理应正式启动。

 

若过晚,药品上市初期的临床定位已被确定,商业化从起点便缺少科学设定,若起点非优,则获批后重大调整常需补做临床试验,耗用更多资金更是延误最佳市场时机;

 

若过早,药物的初步人体安全性还未得到验证,初步治疗作用也尚不明确,启动商业化阶段的生命周期管理则将陷入方向不明和资源浪费的误区。

 

 

04 此时该做什么?

 

新药商业化阶段的生命周期管理中有两大类工作最为重要:

 

(1)合理规划产品的开发方向和路径,包括产品的首批适应症、拓展适应症、注册策略,以及产品在各适应症中的用药地位和用药情景(如几线用药、病人亚组、单药还是联合等);

 

(2)充分挖掘和证明产品的临床价值和药物经济学价值,并通过专业的价值沟通和价值传播,实现成功的市场准入和临床推广。

 

这两大方面工作均应以II期临床试验获得阳性结果为起点,通过对此时所获数据进行系统评估,形成产品开发的合理规划,并基于此设计和实施III期临床试验。通过精心设计和实施的III期临床试验:

获得支持产品在目标适应症中临床获益大于风险的确证性证据,作为支撑注册的核心要素;

获得支持产品在临床价值和药物经济学价值的充分证据,作为支撑市场准入和临床推广的核心要素;

 

基于所合作的医疗机构、科室、专家,以及相关文献资料,搭建产品上市初期的学术推广平台和价值传播高地,并形成市场切入起点。

 

 

05 此时的决策需要考虑什么?

 

此时,并无定式无法则可以安利,但需要综合考量两大类基本要素,做出合理决策:

(1)外部要素,包括目标适应症的流行病学信息、现有诊疗情况、现有治疗方案及其特点、诊疗技术发展趋势和临床实践、竞品市场格局和研发进程、注册和准入政策及其演变趋势等;

(2)内部要素,包括自身产品的优劣势预判、资金资源储备、财务回报要求、业务协同潜力等。目标则是为产品全生命周期的价值最大化提供最优起点。