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百年原研药企跨越专利悬崖,第一三共回归创新药业务

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【摘要】:
对于一个百年药企而言,专利悬崖就像是中年危机,进一步便是更上一层楼,稍有不慎便是万丈深渊。

近日,第一三共株式会社(Daiichi Sankyo)动作频繁,先是向日本厚生劳动省提交CAR-T细胞疗法Axicabtagene Ciloleucel(AxiCel,Yescarta)的新药上市申请,引发热议。紧接着又被爆出,第一三共斥资逾2亿美元与Ultragenyx Pharmaceutical 就AAV基因疗法达成战略合作,在如今普遍现金短缺的情况下,第一三共迈开进军基因细胞治疗领域的步伐。

 

第一三共株式会社已有一百多年的历史,在经历“专利危机”后转型再生,如今依旧能在全球制药业占据一席之地。据Pharm Exec(美国制药经理人杂志)公布2019年全球生物制药企业Top 50榜单显示,第一三共在全球排名第26位,在日本位列第二,该排名的主要依据是各企业2018年处方药销售额。百年药企如何跨越重重障碍保持风采依旧?且听我慢慢道来。

 

站在巨人肩膀上成立的第一三共


 

第一三共株式会社是站在巨人肩膀上成立的,2005年日本三共株式会社和第一制药株式会社合并成立了如今的第一三共,这两家公司都是以创新药为导向的公司。

 

1915年,日本细菌学家秦佐八郎博士与德国医生保罗·埃利希共同发明了治疗梅毒的药物“606”(商品名:Salvarsan),这是全球首个能够有效治疗梅毒且副作用小的化学药物。这一药物在世界范围内打响了第一制药株式会社的名气。

 

此后不久,日本女医生冈本歌子发现氨甲环酸可用于治疗各种出血性疾病,1965年日本第一制药独家原研并开始销售氨甲环酸,如今的氨甲环酸已在全球80多个国家或地区销售。更加令人咋舌的是左氧氟沙星,这是一款喹诺酮类抗生素,作用于细菌的脱氧核糖核酸(DNA)旋光酶,抑制细菌DNA的复制和转录,达到抗菌作用。左氧氟沙星可视为合成抗生素领域的一大杰作,在全球抗菌药的历史上留下了浓墨重彩的一笔。

 

相较于第一株式会社,三共株式会社有着更加悠久的历史。1899年,日本商人Matasaku Shiobara、Shotaro Nishimura和Genjiro Fukui联合投资创立三共株式会社,并推出塔卡淀粉酶(消化酶的一种)产品。在赚得第一桶金后,三公株式会社开始逐鹿微生物产品。1989年,三公株式会社自主研发的普伐他汀正式上市,这是一款抗高脂血症的“网红”药物,一经上市便在世界范围内大卖,至今该产品在他汀市场上依旧经久不衰。此外,三共株式会社研发的抗炎镇痛药洛索洛芬和抗高血压药物奥美沙坦也是同类产品中最畅销的药物。

 

进入21世纪后,西方大型制药巨头步步紧逼,纷纷逐鹿日本市场。面对西方竞争对手,很多日本药企选择团取暖。2003年1月,第一制药公司刚刚完成对三得利药厂的收购,从而夯实了中心血管产品系列企业研发线。然而,整个公司依旧受困于没有成熟的已上市的潜力产品,毕竟左氧氟沙星与Panaldine(噻氯匹定)在当时已经无力承担振兴公司未来发展的重任。而此时,三共株式会社同样发现自己处境不妙,作为日本的第二大制药企业,三共株式会社无力挑战领头羊武田公司的地位,甚至连日本制药榜眼的位置都受到了新成立的Astellas公司的挑战。

 

 

2005年,两家拥有着百余年历史的三共株式会社和第一制药株式会社宣布合并。第一三共的成立标志着两家药企先进的技术和经营资源得到了有效整合,从而构筑起更加稳固的企业基础和更强大的竞争力,谋求企业价值的最大化。

 

 

百年企业的中年危机:专利到期

 

 

第一三共株式会社成立后,经历了一段磨合期,原本强大的研发实力在新公司似乎并没有体现出来。合并后的第一三共,第一件事便是发挥协同作用扩大海外市场。第一三共进行了大刀阔斧的改革。它一改以往的传统保守,开启了买买买模式。以日本本土为大本营,积极拓展美国、欧洲市场,并建立分部。
 
在全球混合商业模式的进程中,第一三共的业绩并没有得到明显的提升,保持原有业绩已然是勉强,有时甚至一度下跌。很大一部分原因是由于专利到期,这是任何一个百年企业都不得不面对的一个挑战。

 

 

面对曾经的重磅产品受仿制药冲击而无力回天,第一三共决定肥水不流外人田。2007年,日本第一三共制药公司宣布正式收购了印度最大的世界规模仿制药生产企业兰伯西实验室(Ranbaxy)。将兰伯西收入麾下后,第一三共的海外据点由原来的21个国家扩大为56个国家。自此,第一三共开启了两条腿(创新药和仿制药)走路的历程。

 

回归创新药业务

 

 

然而两家公司强强联合的畅想并未实现。Ranbaxy在2013年初面临7项与生产劣药(缺少活性成分)相关的重罪指控,第一三共最终不得不支付5亿美元与美国政府达成和解。这一事件给第一三共的高层管理者泼了盆凉水,让他们从大热的仿制药中抽身。于是,第一三共将目光移至抗肿瘤药物中,并提出了2025年计划。

 

在2019年第一三共的财报中,这样写道“第一三共秉承前辈们锻造的百年科技实力,继续探索创新制药。全体员工都在共同努力,推动转型,争取成为全球肿瘤制药领域具有竞争优势的创新者。” 通过肿瘤研发的加速,在 2020 财年将肿瘤业务收入增长到 400 亿以上,在 2022 财年将增长到 1500 亿和2025 财年为 5000 亿,届时该业务将成为核心业务。肿瘤研发中,抗体偶联药物(ADC)、急性髓性白血病(AML)、突破性科学新药将成为三大支柱。

 







力争第一的ADC药物公司

抗体偶联药物的概念可以追溯到上世纪初,1908年诺贝尔生理学或医学奖得主,德国科学家保罗·埃尔利希(Paul Ehrlich)在1913年就提出了将靶向递送药物的部分与毒性药物结合,生成治疗肿瘤的“魔法子弹”的概念。而第一三共靶向HER2抗原的重磅抗体偶联药物trastuzumab deruxtecan(DS-8201)则代表着将这一概念转化为创新产品的最新成果,该药物已于2019年1220日获得FDA批准,用于无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌。

 

DS-8201开发计划

 

 

第一三共的ADC项目起源于2010年,在此之前第一三共的研究者筛选并优化了超过几百种的抗体、连接子和有效载荷。ADC药物的抗体部分是应用前三共抗体研究和蛋白质工程创造出来的成果,而药物有效载体和接头则归功于第一制药的研究。

 

如此强大的科研能力也吸引了跨国药企阿斯利康(AstraZeneca)的注意。在开发经验和销售网络方面,阿斯利康明显有着更为丰富的经验,而第一三共在研发方面的实力不容小觑。两者一拍即合于2019年3月,阿斯利康与第一三共达成69亿美元的研发合作,共同开发这一潜在重磅疗法。目前,第一三共正在开发的ADC项目有7个,涉及乳腺癌、非小细胞癌、直肠癌、实体瘤等领域。

 

ADC药物产品管线

 

 

2019年12月18日,第一三共在日本东京举行的研发日(R&D Day)上表示,公司的目标是尽快将使用这一ADC技术构建的产品带给尽可能多的患者,力争成为世界上排名第一的抗体偶联药物公司!

 


 

 

AML药物进展迅速

 

AML是日本最常见的成人白血病,每年诊断出约5,500例新发病例。2005年至2011年报告的AML五年生存率约为26%,是所有白血病中最低的。

 
2019年6月,日本厚生劳动省(MHLW)批准了口服FLT3抑制剂(VANFLYTA(quizartinib)上市,治疗复发/难治性(R/R)急性髓性白血病(AML)患者,这些患者携带FLT3-ITD基因变异。另一方面,该药在美国已经获得FDA授予的突破性疗法认定和快速通道资格。
 
第一三共肿瘤学负责人Wataru Takasaki博士说:“我们致力于在2025年之前推出7款治疗癌症的新分子实体(new molecular entities,NME)。Vanflyta是达成这一目标的第一步。”

 

 

 

突破性科学新药

 

在突破性科学新药方面,第一三共的目标是创造具有突破性作用机制或方式的首创化合物。也就是说,第一三共将充分发挥其研发优势,利用多种模态技术拓宽药物的可能性,如新一代ADC药物、核酸药物、细胞治疗和基因治疗等。这也就有了开头所说的第一三生动作频频的新闻报道。

 

结语

 

 

第一三供株式会社成立以来,一直朝着日本第一大药企的方向努力。对于一个百年药企而言,专利悬崖就像是中年危机,进一步便是更上一层楼,稍有不慎便是万丈深渊。此前全球布局让业绩有所下滑,好在战略及时调整,重新审视自身优势,回归创新药研发的轨道上。

 

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