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《自然》重磅:中国科学家破解二甲双胍作用机制


1957年,当二甲双胍作为胰岛素的替代药物在法国率先上市、用于降低血糖时,可能没有人想到,这种当时并不起眼的药物,在半个多世纪后的今天已经成为“明星”药物。

来源: 学术经纬

 

1957年,当二甲双胍作为胰岛素的替代药物在法国率先上市、用于降低血糖时,可能没有人想到,这种当时并不起眼的药物,在半个多世纪后的今天已经成为“明星”药物。

作为天然产物山羊豆碱的衍生化合物,二甲双胍不仅作为治疗2型糖尿病的一线药物广泛用于临床治疗,而且能降低糖尿病人的体重、减少肝脏脂肪含量,并降低糖尿病引起癌症的风险。在果蝇和小鼠实验中,二甲双胍甚至还能延缓衰老、延长个体的寿命。

无数人已经从这种古老的药物中受益,但对于科学家来说,有一个关键问题却始终没有解开:二甲双胍的作用靶点是什么?换句话说,我们知道二甲双胍有效,但它究竟是如何起效的,却并不清楚。

对于二甲双胍的作用机制,此前的研究提出了多种候选理论。其中,参与调节代谢稳态的AMPK(即单磷酸腺苷激活的蛋白激酶)颇受关注。此前的研究发现,糖尿病小鼠接受二甲双胍治疗后,脂肪肝和动脉粥样硬化的症状开始衰退,而AMPK磷酸化的乙酰辅酶A羧化酶对上述过程是必不可少的。

有证据表明,二甲双胍通过抑制一类线粒体电子传递链复合物,能够激活AMPK,进而发挥功效。不过,二甲双胍到底通过什么靶点激活AMPK蛋白,仍然是个未知数。

现在,这个“世纪之谜”终于迎来了答案。在一项发表于《自然》的研究中,厦门大学林圣彩教授、张宸崧教授和邓贤明教授合作,揭示了二甲双胍的作用靶点,为进一步拓展其应用范围奠定了基础。

 

 

在6年前的《细胞·代谢》杂志上,由林圣彩教授团队领导的一项研究就提出,二甲双胍可能通过溶酶体途径来激活AMPK蛋白。基于这项发现,研究团队的下一个目标就是在这条途径的基础上,找到具体作用靶点。

为此,作者合成了光敏性的二甲双胍化学探针——当二甲双胍分子与某个蛋白分子结合,就能通过探针上的标签探测出来。通过这种方式,研究团队从超过2000种候选蛋白中筛选出113个能与二甲双胍结合的蛋白。

随后,研究团队通过基因沉默依次抑制这113个蛋白的表达,最终发现一个与众不同的蛋白——只有当早老素增强因子2(PEN2,是γ-分泌酶的一个亚基)的表达被抑制时,细胞对于二甲双胍的治疗变得不敏感,这时二甲双胍无法激活AMPK。这一结果说明,二甲双胍发挥作用时,靶向的正是PEN2。

 

 

▲二甲双胍与PEN2结合,进而激活AMPK(图片来源:参考资料[1])

接下来,研究团队基于这个新发现的靶点,揭示了二甲双胍发挥功效的通路。如下图所示,当二甲双胍与PEN2结合时,后者可以与溶酶体质子泵v-ATPase的一个亚基(ATP6AP1)形成复合物,而这样的结构导致v-ATPase受到抑制,同时AMPK被激活。

 

 

▲二甲双胍发挥作用的分子途径(图片来源:参考资料[1])

在随后的动物实验中,研究团队进一步验证了上述机制。一旦敲除了Pen2基因,或是通过引入突变使PEN2不与ATP6AP1结合时,AMPK被激活的程度都会下降。

正常情况下,二甲双胍会介导肝脏脂肪含量下降。但在小鼠实验中,特异性敲除肝脏中的Pen2基因后,降脂功能则会丧失。而特异性敲除小鼠肠道中的Pen2基因,则会导致降血糖的能力受损。此外,前文介绍到,二甲双胍能延长线虫的寿命。但在线虫中敲除pen2后,延寿的功效也随之丧失。

通过这一系列实验设计,这项研究首次清晰地在分子水平上展示了二甲双胍的作用途径。目前,二甲双胍在发挥重要疗效的同时,也会造成胃部不适等副作用。基于这种药物的作用机制,未来的研究人员或许能开发出更加安全的新型替代药物。同时,这种神奇的药物是否还存在其他靶点与作用途径,也有待进一步研究。通过这些研究,这种历史悠久的药物有望在21世纪迸发出更旺盛的生命力。

参考资料:

[1] Ma, T., Tian, X., Zhang, B. et al. Low-dose metformin targets the lysosomal AMPK pathway through PEN2. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04431-8

[2] Chen-Song Zhang et al. Metformin Activates AMPK through the Lysosomal Pathway. Cell Metabolism (2016). DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.09.003

[3] 突破!林圣彩与邓贤明团队合作破解二甲双胍靶点. Retrieved Feb 24th, 2022 from https://life.xmu.edu.cn/info/1045/5230.htm