北京时代方略

“流”失的“生命” 阴道菌群生态改变妊娠结局


摘要:阴道微生物群的生态失调,如乳酸杆菌属的减少,以及阴道分泌物中促炎性细胞因子的水平升高,与孕妇的整倍体流产密切相关。

来源: 生物探索 作者: 文竞择 

 

摘要:阴道微生物群的生态失调,如乳酸杆菌属的减少,以及阴道分泌物中促炎性细胞因子的水平升高,与孕妇的整倍体流产密切相关。

对于经历了漫长备孕期,却流产的准妈妈来说,孩子的“不辞而别”对身心造成了终身难以磨灭的伤害。流产,是因为准妈妈们没有照顾好自己吗?这个问题,并不能一概而论,因为没有哪位历经千辛万苦才怀孕的准妈妈会希望看到这个结果。造成流产的原因,是多方面的。

大多数自然流产发生在怀孕的前10-11周,这个时期的自然流产50%是因为染色体异常(图1)。然而,染色体正常情况下发生的流产,却诸多诱因。针对这个问题,英国帝国理工学院的研究团队在BMC Medicine上发表了一项研究报告,在该报告中阐明了阴道微生物生态与流产之间存在关联(图)。

 

 

图1. 自然流产/胎停育原因及检测方法(信息来源:[1]|制图:生物探索编辑团队)

妊娠阶段需有支持健康妊娠所需的独特且动态的免疫环境,处于促炎状态。促炎状态涉及释放诱导组织损伤和修复的炎症介质,此时发生的感染可能会破坏妊娠时期的免疫协同作用。随着妊娠的进展,在胎儿接近足月之前炎症广泛消退,随后恢复促炎状态以帮助分娩。因此,女性在妊娠过程的低耐受力和不适当的、妊娠早期的生殖道炎症可能导致流产或早产。

生殖道微生物群是整个孕期局部炎症和免疫通路的关键调节剂。在怀孕期间,雌激素水平升高,促进阴道上皮细胞中的糖原沉积,有助于乳酸杆菌属的生存,进一步通过产生乳酸和抗菌化合物(如细菌素)来提供针对病原菌的保护。妊娠早期阴道微生物的缺失是妊娠早期流产的危险因素。

 

 

图2. 研究结果(图源:BMC Medicine)

此项研究中,以167名孕妇为研究对象。这些孕妇在怀孕的前三个月出现疼痛、出血或流产,其中93名孕妇发生流产,74名孕妇没有流产并在足月时分娩。在经历流产的孕妇中,54人的胚胎没有出现染色体异常。通过对孕妇的阴道菌群和炎症因子进行检测,分析相关数据,总结出结果。

研究结果

1、 在染色体正常的条件下,阴道微生物群中缺乏乳酸杆菌属,局部炎症反应增强的孕妇,容易发生自然流产。

2、 细胞因子反应主要由阴道中存在的细菌类群驱动,这为在受孕前或妊娠早期进行特定、定向干预提供了机会。

3、 女性可以从抗生素或益生菌治疗中受益,以降低流产的风险。

该研究通讯作者、帝国理工学院代谢、消化和生殖系Phillip Bennett教授说:“如果阴道微生物组在流产中发挥的作用能被进一步研究证实,就意味着良好的阴道卫生在怀孕早期具有重要作用。孕期女性可定期清洗阴道来保持阴道卫生,但要避免使用有香味的清洗剂、凝胶和消毒剂,因为这些会影响阴道内细菌和酸度的健康平衡。最好也不要使用阴道冲洗剂,因为这可能会扰乱正常的阴道菌群。我们的早期发现虽然没有提供足够的信息表明这些清洁产品和流产之间存在联系,但确实反映出需要更仔细地研究阴道菌群生态在流产中发挥的作用。”

阴道益生菌制剂改善孕产妇阴道微生态

女性生殖道是开放性腔道,在女性生殖道,特别是由阴道和子宫颈组成的下生殖道中分布着大量微生物,形成独特的微生态环境。健康育龄女性的下生殖道菌群以乳酸菌科乳杆菌属为主要菌群,最常见的4种乳杆菌为卷曲乳杆菌(L. crispatus)、加氏乳杆菌(L. gasseri)、詹氏乳杆菌(L. jensenii)和惰性乳杆菌(L. iners),其中卷曲乳杆菌相较于其他乳杆菌出现频率更高[3]。

形成这种乳杆菌为主的阴道微生态主要与雌激素水平有关,育龄女性雌激素水平高,使阴道上皮细胞合成较多糖原,为乳酸菌生长提供营养。在下生殖道中,乳杆菌作为优势菌群可通过产生乳酸、过氧化氢、抑菌肽以及调节免疫等机制抑制致病微生物和条件致病微生物的生长,这对维持妇女的生殖健康非常重要.如果乳杆菌减少,其他原本少量存在于下生殖道的条件致病微生物大量繁殖,会导致疾病的发生。

在妊娠期间,由于雌激素水平较高,乳杆菌分解糖原,产生更多乳酸,由此导致的低pH环境有利于假丝酵母菌生长,而孕激素水平升高则抑制孕妇免疫系统,因此易发生阴道微生态紊乱。同时,阴道微生态失衡会增加胎膜早破的发生率,并且也会导致产褥期感染和新生儿感染。因此,调节改善孕产妇阴道微生态是预防妊娠期阴道疾病的可行方法,乳酸菌制剂在女性下生殖道疾病治疗中的应用也颇为广泛(表1)。

表1. 乳酸菌制剂在女性下生殖道疾病治疗中的应用

 

 

数据来源:[4]|制表:生物探索编辑团队

为了应用益生菌调节女性生殖道微生态,科研人员筛选了具有女性生殖系统益生作用的不同乳酸菌菌株并制成不同的微生态制剂。20世纪80年代,大连医科大学的康白教授就开始了对于女性生殖道疾病的微生态制剂研究,并筛选出德氏乳杆菌DM8909用于细菌性阴道病的治疗。但是相对于调节肠道微生态的益生菌制剂,改善女性生殖道微生态的益生菌制剂研究进展较为缓慢。

适用于女性的益生菌主要是大连医科大学康白教授从健康女性阴道分泌物中筛选,由内蒙古双奇药业生产的德氏乳杆菌DM8909和西安正浩生物制药有限公司生产的肠链球菌。二者在控制各种类型下生殖道感染和清除HPV感染方面具有较好效果。

参考资料:

[1]贺林,今日遗传咨询[M],北京:人民卫生出版社,2019

[2]Grewal K, Lee YS, Smith A, et al.Chromosomally normal miscarriage is associated with vaginal dysbiosis and localinflammation. BMC Med. 2022 Jan 28;20(1):38. doi: 10.1186/s12916-021-02227-7.PMID: 35090453; PMCID: PMC8796436.

[3]Ravel J, Gajer P, Abdo Z, et al. Vaginalmicrobiome of reproductive-age women. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 15;108Suppl 1(Suppl 1):4680-7. doi: 10.1073/pnas.1002611107. Epub 2010 Jun 3. PMID:20534435; PMCID: PMC3063603.

[4]何红鹏,李伟强,高歌等。阴道益生菌制剂在女性生殖道疾病治疗中的应用研究概述。天津科技大学学报,2021,DOI:10.13364/j.issn.1672-6510.20210083