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TLR4是杜氏肌营养不良症训练免疫的调节因子


杜氏肌营养不良症(DMD)是一种X染色体连锁隐形遗传性疾病,大约每5000名男性中就有1人患病。尽管近年来基于细胞和基因的治疗取得了进展,但DMD仍然是一种毁灭性的疾病,治疗方法非常有限。该疾病的主要原因是肌营养不良蛋白缺失,该蛋白通过连接肌细胞内部细胞骨架和细胞外基质,从而提供肌纤维膜的机械稳定性。此外,巨噬细胞是DMD肌肉中最丰富的白细胞群,它们的异常的持久性和炎症介质的异常产生在推动疾病进展中发挥了关键作用。

来源: 生物谷 

 

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种X染色体连锁隐形遗传性疾病,大约每5000名男性中就有1人患病。尽管近年来基于细胞和基因的治疗取得了进展,但DMD仍然是一种毁灭性的疾病,治疗方法非常有限。该疾病的主要原因是肌营养不良蛋白缺失,该蛋白通过连接肌细胞内部细胞骨架和细胞外基质,从而提供肌纤维膜的机械稳定性。此外,巨噬细胞是DMD肌肉中最丰富的白细胞群,它们的异常的持久性和炎症介质的异常产生在推动疾病进展中发挥了关键作用。

在前期研究中,研究人员构建了缺乏趋化因子受体CCR2的营养不良小鼠(mdx小鼠,DMD模型),并证明了骨髓(单核细胞)来源的巨噬细胞(BMDM)在疾病早期发病机制中的重要性。研究发现,mdx小鼠中Toll样受体4 (TLR4)的遗传消融能够产生有益作用,使肌内巨噬细胞更为抗炎。然而这些现象产生背后的细胞机制还未完全了解。

 

 

研究人员研究了营养不良mdx小鼠和年龄匹配的野生型(WT)对照的在基础条件下培养7天后BMDM变化,研究发现骨骼肌坏死前mdx的BMDM中多个促炎基因和抗炎基因均有显着的基础上调,其中大部分在纤维化后期仍有较低程度的上调。这说明在骨骼肌营养不良病理发生期间中,骨髓中产生巨噬细胞的前体细胞在功能上发生了改变。此外,分析了不同疾病阶段mdx BMDM的代谢变化。在坏死期,与同龄WT组相比,mdx BMDM组小鼠的基础耗氧率和最大耗氧率均显着降低。在老年小鼠中,mdx组的乳酸浓度在坏死期升高,在纤维化期降低。

 

 

mdx BMDM基础炎症状态的疾病发展分期变化

为了确定mdx BMDM在暴露于异体刺激后是否表现出非特异性基因转录反应的扩增,研究人员进行了多种不相关的二次刺激(细胞因子,PAMPs/DAMPs)。数据表明,在mdx小鼠发生慢性全身骨骼肌坏死后,BMDM发生了大幅度改变,对多种不相关的炎症刺激表现出显着的高反应性。此外,肌肉损伤相关分子如骨骼肌粉碎提取物、纤维蛋白原可作为mdx小鼠BMDM中训练免疫诱导的主要“训练刺激”。

进一步研究发现,在mdx BMDM中观察到的对无关的继发性炎症刺激的高反应性以及代谢表型的改变在很大程度上被TLR4缺乏所消除,说明肌肉营养不良小鼠BMDM异常的表观遗传和功能特征是TLR4依赖的。此外,小鼠BMDM表型的改变展示了训练免疫的标志性特征,包括骨髓移植到非营养不良小鼠后发生的免疫可传递性和持久性。因此,训练免疫可能是DMD病理炎症产生和维持的重要机制。(生物谷Bioon.com)

参考文献:Bhattarai, S., Li, Q., Ding, J. et al. TLR4 is a regulator of trained immunity in a murine model of Duchenne muscular dystrophy. Nat Commun 13, 879 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-28531-1

 

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