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Incyte撤回PI3Kδ抑制剂美国新药上市申请 国内权益属于信达


1月25日,Incyte公司发布公告,宣布将撤回PI3Kδ抑制剂Parsaclisib用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)和套细胞淋巴瘤(MCL)在美国的新药上市申请(NDA),同时将终止与Merus公司关于CD137/PD-L1双特异性抗体的合作开发项目。

来源: Insight数据库 

 

1月25日,Incyte公司发布公告,宣布将撤回PI3Kδ抑制剂Parsaclisib用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)和套细胞淋巴瘤(MCL)在美国的新药上市申请(NDA),同时将终止与Merus公司关于CD137/PD-L1双特异性抗体的合作开发项目。

Incyte指出,本次撤回上市申请是基于与FDA就支持加速批准的验证性临床的讨论而决定的。该公司认为这些临床研究无法在支持投资的时间内完成,撤回NDA是一项商业决定,而与药品疗效和安全性均无关。并且该决定仅影响美国的FL、MZL和MCL适应症,不影响美国或其他国家正在进行的其他临床试验。

2021年11月,Incyte首次向FDA递交了Parsaclisib的新药上市申请(NDA),本次撤回的正是该项申请,离递交NDA仅两个月。

Parsaclisib:国内权益属于信达

Parsaclisib一种强效、高选择性、新一代PI3Kδ口服抑制剂。2018年12月,信达生物与Incyte公司达成战略合作和独家授权许可协议,获得了三款产品单药或联合疗法在中国内地及香港、澳门和台湾地区的临床开发和商业化权益,Parsaclisib正是其中之一,另外两款分别为FGFR抑制剂pemigatinib和JAK1抑制剂itacitinib。

根据合作协议条款,信达向Incyte支付4000万美元首付款,在中国首次申报IND时支付2000万美元额外付款。此外,Incyte将有资格获得高达1.29亿美元的研发和监管里程碑款,以及高达2.0205亿美元的潜在商业里程碑款,并获得高十位至低二十位(high teens to the low twenties)比例的分级特许权使用费,同时Incyte保留共同在中国进行商业化推广的选择权。

目前在这三款产品中,pemigatinib已经在国内申报上市,预计将在2022年上半年获批。Parsaclisib(信达代号:IBI376)也在去年3月被CDE授予了突破性疗法认定,用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤(FL),信达表示将在2022年初向NMPA递交该药用于FL的新药上市申请。

除了FL适应症外,信达和Incyte还在中国共同启动了两项Parsaclisib用于骨髓纤维化适应症的III期临床试验;II期关键注册临床的适应症不光包括FL,也包括边缘区淋巴瘤(MZL)。

Parsaclisib国内临床试验登记

 

 

来自:Insight数据库(http://db.dxy.cn/v5/home/)

2020ASH大会上,信达曾公布两项Parsaclisib用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤(CITADEL-203)和边缘区淋巴瘤(CITADEL-204)的II期研究数据。数据显示,每日用药剂量组的客观缓解率(ORR)分别为75%和56.9%;滤泡性淋巴瘤患者的中位持续缓解时间(mDOR)为14.7个月,中位无进展生存(mPFS)为15.8个月;边缘区淋巴瘤患者的mDOR和mPFS尚未达到。

 

 

PI3Kδ抑制剂连受挫折

PI3K即磷脂酰肌醇3-激酶,最广为研究的I型PI3K是由调节亚基p85和催化亚基p110组成的异源二聚体,催化亚基分为α、β、δ、γ四种。PI3Kα、PI3Kβ在多种细胞中表达,而PI3Kδ、PI3Kγ只在免疫系统中表达。亚基选择性和临床开发适应症的不同,或许将是未来产品竞争力的重要影响因素。

聚焦到PI3Kδ靶点,近期遇到挫折不仅Parsaclisib一款。近日,吉利德刚刚宣布撤回了idelalisib(商品名:Zydelig)用于治疗滤泡性淋巴瘤(FL)和小淋巴细胞白血病(SLL)两项适应症,该药同样属于PI3Kδ抑制剂。Idelalisib在2011年获FDA加速批准,是同领域的first-in-class产品,累计销售额已超过8亿美元。

在这次适应症撤回之后,Zydelig仍将在美国用于CLL患者,并将继续在欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、新西兰和瑞士的CLL、SLL和FL市场上销售,但预计销售额将下降。对于撤回原因,吉利德表示是由于FL和SLL的治疗环境已经变化,难以完成FDA要求的确证性临床试验注册入组。

吉利德并未在中国申报这款产品。翰森制药、正大天晴等企业曾经在2016年和2017年申报过其仿制药临床试验,不过后续未进行下一步开发。

在国内已有10款PI3Kδ抑制剂在研,包括单独靶向PI3Kδ的药物,也包括靶向PI3K多个亚型的药物,目前尚无已上市者。进展最快的两款新药已经在去年提交上市申请,分别为石药集团的PI3Kδ/γ抑制剂度恩西布和璎黎药业/恒瑞医药的PI3Kδ抑制剂林普利司,预计今年有望获批。

度恩西布(duvelisib,Copiktra)是石药集团在2018年9月从Verastem Oncology公司引进的产品,拥有该药在中国(包括香港、澳门及台湾)的开发及商业化授权。2021年4月度恩西布在国内报产,随后被CDE纳入优先审评,拟定适应症为既往至少经过两次系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤。

林普利司(YY-20394)是璎黎药业研发的新一代磷酯酰肌醇3-激酶亚型δ(PI3Kδ)高选择性抑制剂。2021年2月,恒瑞医药与璎黎药业签订战略合作协议,获得该药在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益。5月,林普利司治疗复发/难治滤泡性淋巴瘤的适应症申请获CDE受理,并被纳入优先审评程序。

临床阶段新药中,除了信达的Parsaclisib之外,进展最快的是4款临床II期产品,南京圣和药业的赛博利塞(研发代号:SHC014748M,PI3Kδ)、正大天晴的TQ-B3525(PI3Kα/δ)、南京征祥医药的ZX-101A(PI3Kδ/γ)以及和记黄埔的amdizalisib(研发代号:HMPL-689,PI3Kδ)。东阳光药和百济神州也开发了同靶点产品。

值得一提的是,同靶点产品已经斩获了多项突破性疗法认定。上述提到的进展较快品种中,除了南京征祥医药的ZX-101A之外,全都已经被CDE纳入了突破性疗法程序当中。

PI3Kδ靶点国内竞争格局

 

 

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