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制剂 | 中药挥发油的新型制剂研究现状及其质量控制


挥发油也称精油,是存在于植物内的一类具有挥发性、可随水蒸气蒸馏出来的油状液体,通常以油滴的形态贮存于药用植物表皮中,或与树脂共存于树脂道内。常温下大多数挥发油为无色或淡黄色,少数挥发油有其他颜色。含挥发油的药用植物主要分布于菊科、芸香科、伞形科、唇形科和姜科等,大多具有行气、开窍、解表、化湿、止痛、宣肺等功效。中药挥发油的主要成分包括单萜类、倍半萜类、芳香族类、脂肪族类等化合物,大部分具有抗菌、抗病毒、抗炎、镇痛、止痒、镇静、止咳、平喘等作用。

来源:CPhI制药在线 

 

文丨小米虫

挥发油也称精油,是存在于植物内的一类具有挥发性、可随水蒸气蒸馏出来的油状液体,通常以油滴的形态贮存于药用植物表皮中,或与树脂共存于树脂道内。常温下大多数挥发油为无色或淡黄色,少数挥发油有其他颜色。含挥发油的药用植物主要分布于菊科、芸香科、伞形科、唇形科和姜科等,大多具有行气、开窍、解表、化湿、止痛、宣肺等功效。中药挥发油的主要成分包括单萜类、倍半萜类、芳香族类、脂肪族类等化合物,大部分具有抗菌、抗病毒、抗炎、镇痛、止痒、镇静、止咳、平喘等作用。

挥发油是多数中药材的主要有效成分之一,也是中药发挥临床疗效的重要物质基础。但由于中药挥发油的理化性质不稳定,导致其相关制剂的质量控制难度增大,使得制剂的进一步开发和推广受到了限制。随着芳香类中药挥发油的提取分离和产品研制的改进,新技术新方法的应用对中药挥发油相关制剂的研究与开发提供了技术支持。含挥发油的中药材被研发成滴丸、软胶囊、微乳、凝胶膏剂、微囊、微球、脂质体、聚合物胶束等多种中药挥发油新型制剂,并建立了鼻腔给药、经皮给药、结肠定位给药等多种新型给药系统。

01 滴丸

滴丸是颇具代表性的新型中药制剂,临床应用较多。该制剂具有吸收迅速、生物利用度高等特点,有助于提高患者的用药依从性。有学者采用超临界CO2流体提取法提取八味沉香丸中4味主要药材的挥发油,再以β-环糊精包合技术制得挥发油包合物,所制滴丸的外观较好,溶散时限较低,重量差异较小。通过星点设计-响应面法对鱼腥草挥发油滴丸的制备工艺条件进行优化,确定最优工艺,所制滴丸的外观较好,质量符合相关要求。

02 软胶囊

软胶囊是指将一定量的液体原料药直接密封,或将固体原料药溶解或分散在适宜的辅料中制成溶液、混悬液、乳状液或半固体,再密封于软质囊材中所制得的胶囊剂。与片剂、丸剂相比,软胶囊具有以下优势,首先,不需要黏合剂,崩解速度更快;其次,由于相对封闭成囊,软胶囊可有效防止药物受湿度和空气中氧气、光线的影响,从而提高药物的稳定性;最后,软胶囊便于携带且易吞服,患者的用药依从性较好。有研究指出,软胶囊可通过融合特殊材料达到定时、定量释放药物的目的,如需在肠道中显效,可制成肠溶性软胶囊,实现直肠给药;如需延长药效,可制成缓释软胶囊,实现缓释给药。有学者对艾附暖宫软胶囊的处方工艺进行优化,制备出的软胶囊装量差异符合相关规定,相比于原丸剂改良后的软胶囊服用量大大减少。

03 微乳与微乳凝胶膏剂

微乳是一种由油、水、乳化剂和助乳化剂组成的热力学稳定体系。将挥发油制成乳剂,可解决挥发油不溶于水、液体制剂质量不均一等问题。通过溶解性实验、单因素实验和伪三元相图确定了连翘挥发油微乳的最优处方,并通过酵母致热大鼠模型评价了其解热效果。结果显示,将连翘挥发油制成微乳后,不仅提升了药物的稳定性,而且还增强了其解热活性。采用单因素实验和正交实验对石芎挥发油亚微乳处方进行了优化,并将其制成了鼻腔喷雾剂,能够提高药物的生物利用度、制剂的稳定性和患者的用药依从性。

凝胶膏剂是将原料药与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上所制成的贴膏剂。与传统膏剂比较,凝胶膏剂贴敷更舒适,对皮肤刺激性更小;同时,由于凝胶膏剂的基质亲水,膏层含有一定量水分,贴用后皮肤角质层易软化,水合作用增强,更有利于药物的透皮吸收,是一种新型经皮给药制剂。将仁术(砂仁、苍术、肉桂、丁香)挥发油微乳制成了凝胶膏剂,并通过正交实验对其制备工艺进行了优化,制得了兼具微乳和凝胶膏剂双重优势的仁术微乳凝胶膏剂,该剂型的透皮吸收速率快、累积透过率高,可实现重复揭贴。

04 微囊与微囊凝胶膏剂

微囊是将固态或液态药物用囊材包合制成的药库型微型胶囊,可掩盖药物的不良气味。采用复凝聚法制备滁菊挥发油微囊,并通过正交实验设计优选出该微囊的最优制备工艺条件,制得微囊的外观圆整,载药量和包封率较高。有研究指出,将微囊制成凝胶膏剂,可发挥二者的双重优势,比如采用D-最优混料设计优化了川芎油微囊止痛凝胶膏剂的处方工艺,改善了川芎油的不稳定性。由于挥发油微囊中间体和凝胶膏剂的应用,不仅弥补了不同药物的加入对凝胶膏剂基质影响的不足,提高了川芎油的生物利用度,而且发挥了凝胶膏剂的优势,比如与皮肤生物相容性好、无致敏性、无刺激性,提高了制剂对皮肤角质层的水化作用,利于药物的透皮吸收等。

05 微球

微球是以聚合物为基础,经膨胀或吸附聚合而形成的颗粒分散体系。采取复乳-乳化交联法制备了辛夷挥发油壳聚糖微球,以粒径为考察指标筛选了合适的乳化温度,并发现所制微球对辛夷挥发油具有良好的稳定作用。微球亦可作为靶向制剂,有学者制备了当归挥发油结肠靶向微丸,实现了局部靶向给药,避免了口服药物的首关效应等诸多不足。

06 脂质体

脂质体是将药物用类脂双分子层包封制成的微小囊泡,具有载药靶向运行、延长疗效、减少不良反应、改变给药途径等优点。采用加热熔融-超声分散法制备艾叶挥发油纳米结构脂质体,并采用正交实验优选了处方,以气质联用法测定了挥发油的含量。结果显示,所制艾叶挥发油纳米结构脂质体清澈透明、包封率高、理化性质稳定,具有缓释作用。

07 聚合物胶束

聚合物胶束亦称高分子胶束,系由两亲性嵌段高分子载体辅料在水中自组装包埋难溶性药物所形成的粒径<500 nm的胶束溶液,属于热力学稳定体系。聚合物胶束作为挥发油载体,具有稳定性好、溶解度高、生物利用度高等优点,并可将挥发油被动靶向到指定部位。采用薄膜分散法制备鱼腥草挥发油聚合物胶束,该制剂可将挥发油被动靶向到肿瘤部位,优化后的工艺稳定、可靠,所得制剂具有一定缓释作用。

08 包合物

将挥发油制成包合物是当前的研究热点,有研究者发现研磨法制备包合物的工艺简单、易行,可改善中药挥发油的不稳定性。通过稳定性试验发现,九味蒲芍胶囊挥发油经β-环糊精包合后,其稳定性得以提高。采用饱和水溶液法,以β-环糊精包合四味土木香散中土木香挥发油和山柰挥发油的混合物,制成了四味土木香散挥发油包合物,该制备工艺既减少了单独包合的工作量,也提高了制剂的稳定性。

挥发油是芳香类中药材的特色表现形式和药效物质基础,具有较强且广泛的药理活性。虽然,国内有关中药挥发油新型制剂的研究取得了一定的进展,但是中药挥发油新型载体技术的研发和推广仍处于初级阶段,以超分子凝胶为载体的中药挥发油新制剂并不多见,将纳米级聚合物胶束应用于中药挥发油的成药领域尚处于理论设计阶段,中药挥发油的缓控释制剂还需进一步发展。

目前,基于新型载体技术研究中药挥发油靶向制剂成为中药挥发油新型制剂研究的主导方向,与普通制剂相比,新型载体靶向挥发油制剂的给药频次更少、缓控释效果更好、疗效更平稳、不良反应更少,可以显著提高患者的依从性,具有广阔的开发前景。中药挥发油制剂的质量控制是新剂型开发的难点,这与挥发油复杂而不稳定的化学成分有关,也与中药材采收、存储和加工等多环节有关,需要相关企业对中药材生产、饮片加工、挥发油提取和制剂工艺等各环节进行严格控制,确保药材品种、饮片规格、成药制剂的质量可溯源和一致性,减少制剂质量差异。

参考资料

[1]于兆海,李万忠.中药挥发油的提取、分离与制剂研究概述[J].环球中医药,2009,2(03):232-234.

[2]王晓禹,吴国泰,杜丽东,王瑞琼,何易隆.中药挥发油新型制剂及其质量控制的研究现状[J].中国药房,2021,32(20):2551-2555.