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CAR-T细胞靶向细胞内蛋白 有望大幅扩展可治疗癌症类型


CAR-T细胞疗法在治疗血液癌症方面已经表现出显著疗效,然而在治疗实体瘤方面仍然面临多重挑战。其中一个阻碍是缺乏让T细胞可以靶向的肿瘤特异性抗原。日前,宾夕法尼亚大学费城儿童医院的研究人员开发出一种新型的CAR-T细胞疗法,它们可以通过靶向癌细胞内部的蛋白来消灭肿瘤。研究人员表示,这一技术有望显著扩展CAR-T疗法可以治疗的癌症类型和患者群体。这项研究发表在顶尖科学杂志《自然》上。

来源:药明康德 

 

CAR-T细胞疗法在治疗血液癌症方面已经表现出显著疗效,然而在治疗实体瘤方面仍然面临多重挑战。其中一个阻碍是缺乏让T细胞可以靶向的肿瘤特异性抗原。日前,宾夕法尼亚大学费城儿童医院的研究人员开发出一种新型的CAR-T细胞疗法,它们可以通过靶向癌细胞内部的蛋白来消灭肿瘤。研究人员表示,这一技术有望显著扩展CAR-T疗法可以治疗的癌症类型和患者群体。这项研究发表在顶尖科学杂志《自然》上。

大部分驱动肿瘤发生的蛋白都是细胞内蛋白。虽然部分细胞内蛋白的片段能够被细胞的主要组织相容性复合体(MHC)呈递到细胞表面,但是很多肿瘤蛋白的突变率很低,在细胞表面呈现的特异性多肽片段非常少,让免疫疗法难于靶向。

在这项研究中,研究团队利用多组学技术,对神经母细胞瘤表面MHC呈递的7608种多肽进行分析,发现一种名为PHOX2B基因生成的多肽具有肿瘤特异性。PHOX2B基因在健康细胞并不表达,但是它在所有类型的神经母细胞瘤中高度表达,是免疫疗法靶向的理想靶点。

然而,由于被MHC呈递到细胞表面的PHOX2B多肽比较短,能够与它特异性结合,但是又不会与正常细胞结合的抗体非常罕见。研究人员与Myrio公司合作,利用其技术平台对包含超过10的11次方个抗体片段的抗体文库进行了筛选。他们筛选出25个抗体片段用于构建嵌合抗原受体(CAR),最终筛选出一款能与PHOX2B多肽特异性结合的CAR-T细胞疗法。

在动物模型中,这款CAR-T细胞疗法能够显著缩小移植到小鼠体内的神经母细胞瘤的体积。而且,进一步的研究显示,即使PHOX2B多肽被不同的MHC类型呈递到细胞表面,这款CAR-T细胞疗法都能够识别它。

参考资料:

[1] Myrio Therapeutics data published in Nature: unlocking new targets for antibody-based therapies. Retrieved November 5, 2021, from https://affinity.bio/myrio-therapeutics-data-published-in-nature-unlocking-new-targets-for-antibody-based-therapies/

[2] CHOP researchers develop a new class of CAR-T cells that target previously untargetable cancer drivers. Retrieved November 5, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/933347?

[3] Yarmarkovich et al., (2021). Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-021-04061-6

(原文有删减)