北京时代方略

诺华、AZ、罗氏布局 PDC能成为下个ADC吗?


Oncopeptides 拥有全球首个PDC药物Pepaxto。Pepaxto是FDA批准的首个抗癌肽偶联药物,于今年2月26日获得FDA加速批准,与地塞米松联用,用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤(MM)成人患者。该批准是基于关键性II期临床试验HORIZON的结果。

来源: E药经理人 作者:  LEE 

 

瑞典生物技术公司Oncopeptides 最近的日子不好过。

Oncopeptides 拥有全球首个PDC药物Pepaxto。Pepaxto是FDA批准的首个抗癌肽偶联药物,于今年2月26日获得FDA加速批准,与地塞米松联用,用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤(MM)成人患者。该批准是基于关键性II期临床试验HORIZON的结果。

距离这一批准仅过去8个月,Pepaxto便遭遇了主动撤市。

随着该药III期OCEAN研究失败,结果显示:在意向性治疗患者群体中,总体生存的危险比为1.104,可能会增加死亡风险。在与FDA进行互动和对话后,Oncopeptides 宣布决定撤回美国市场上市的Pepaxto。

在遭遇临床研究失败与药品撤市后,Oncopeptides 透露,公司将关闭其在美国和欧洲的业务部门,并回归以研发为重点的战略。消息一出,Oncopeptides 当日股价收盘暴跌77%。

01 退市风波

其实在今年7月,FDA就曾针对Pepaxto发出过安全性警告。警告中称Pepaxto的III期临床试验(OCEAN,Study OP-103)结果分析显示,Pepaxto联合地塞米松治疗复发性难治性多发性骨髓瘤(RRMM)增加死亡风险。FDA曾建议医疗人员应回顾分析患者服用Pepaxto后疾病进展情况,进而与患者商议更换其他治疗方案继续治疗的风险。同时,服用Pepaxto的患者应与主治医生探讨服用Pepaxto的风险与获益情况。

FDA是基于关键性II期临床试验(HORIZON)结果,加速批准Pepaxto联合地塞米松治疗复发性难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者,这些患者先前已接受了至少四项先前疗法,包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、靶向CD38的单克隆抗体。

作为加速上市审批的要求,Oncopeptides需执行上市后III期临床试验(OCEAN)。

在今年5月Oncopeptides公布的Pepaxto联合地塞米松与泊马度胺联合地塞米松治疗复发难治性MM患者的头对头III期临床试验(OCEAN)的初步结果显示,Pepaxto联合地塞米松改善了患者的PFS和ORR。

但是今年7月再次更新结果时,显示泊马度胺联用地塞米松对照组的OS数据更好。因此FDA要求暂停OCEAN及Pepaxto其他临床试验患者招募。

暂停临床试验的同时,FDA也指出将继续评估OCEAN试验结果并召开公开会议,以讨论相关安全性问题及是否撤回Pepaxto上市许可。

显然Oncopeptides与FDA沟通后,选择将Pepaxto撤出美国市场。对于目前正在接受Pepaxto治疗的多发性骨髓瘤患者,Oncopeptides表示将与FDA合作,继续为这些患者提供该药物。

在美国的撤市或许将对Pepaxto在欧洲的上市申请带来影响。今年4月,Oncopeptides曾向EMA提交了要求有条件地批准Pepaxto在欧盟上市的新药申请。此前Oncopeptides表示还在等待EMA的审批中,经过在美撤市风波后,EMA是否还会如期完成审批?还是会驳回或延期审查值得关注。

PDC(Peptide-Drug Conjugate),即多肽偶联药物,由连接子(linker)、归巢肽(homing peptide)以及具有细胞毒性的有效载荷(payload)构成,归巢肽可以特异性靶向肿瘤细胞表面过表达的蛋白受体从而传递细胞毒素诱导肿瘤细胞凋亡。

目前全球已上市2款PDC药物,此次遭遇撤市的Oncopeptides 公司的Pepaxto是一种靶向氨肽酶的抗癌肽偶联药(PDC),可将烷化剂与靶向氨肽酶的多肽偶联在一起。

另一款药物来自诺华子公司Advanced Accelerator Applications S.A开发的Lutathera,是全球首款肽受体放射性核素治疗(PRRT)药物。Lutathera是一款lutetium Lu 177标记的生长抑素类似物肽,通过与一种称为生长激素抑制素受体的细胞结合而起作用,该生长抑素受体可能存在于某些肿瘤上。

Lutathera目前已在美国和欧洲获得批准,治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NETs),包括成人患者的前肠、中肠及后肠NETs。同时,FDA与EMA也授予了Lutathera孤儿药的地位。

02 ADC后又一潜力赛道

相比ADC药物,PDC药物具有分子量小、肿瘤穿透性强、免疫原性低、可大规模合成、生产成本较低、相对较好的药代动力学等优点,成为继小分子靶向药、单克隆抗体、 ADC之后的下一代靶向抗肿瘤药。

这些优势也让PDC被认为是ADC之后最有希望取得治疗突破的偶联药物。

当前,PDC领域正在吸引越来越多制药公司的关注。在这之中不乏诺华、阿斯利康、罗氏在内的跨国大型制药公司的身影。同样的,这一赛道中也有盛诺基医药、主流生物、同宜医药、泰尔康生物等来自中国的生物制药公司。

目前PDC的在研产品以海外公司为主,研发进展较快的公司包括Oncopeptipes、Bicycle Therapeutics、Cybrexa Therapeutics等。

虽然遭遇了研究失败,但Oncopeptides依然表示将会继续开发公司专有的PDC平台,其中包括OPD5和OPDC3 在内的下一代候选药物。

Bicycle Therapeutics公司则有三款PDC在研产品,分别是BT1718、BT5528 和BT8009,从官网披露信息来看,这三款药物正处在临床I/II期阶段。值得注意的是,Bicycle Therapeutics对于PDC技术的改良处于全球领先地位。据了解,为了提高多肽稳定性,独创地将多肽偶联药物中的多肽设计成Bicycle,将肽限制在刚性构象中。Bicycle的分子量在1.5~2KDa,具有良好的组织渗透率和肾脏清除率、高度亲和力和选择性的优点,较大的分子足迹可使得蛋白间的相互作用具有靶向性,结合了生物药的药理学和小分子药物的药动学的优势,没有免疫原性。

从国内来看,盛诺基医药是国内进展较快的PDC企业,与加拿大公司Angiochem合作开发的SNG1005正在国内开展III期临床试验,在已完成的II期治疗乳腺癌脑软膜转移癌和复发性乳腺癌脑实质转移癌中,显示出积极的临床治疗效果。其中在对乳腺癌脑转移患者颅内和颅外的治疗中,SNG1005的临床获益率分别达到了77%和86%。

同宜医药则凭借核心技术平台BESTTM,开发了一系列抗肿瘤偶联药物,其中PDC药物CBP-1008进展较快,正在进行I期临床试验;主流生物和泰尔康生物的在研PDC药物尚处于临床前研发阶段。

同为偶联药物,ADC药物受到市场的火热追捧,技术迭代也取得了长足的进步。从药物的构成和开发技术来看,已上市 ADC 药物可以分为三代。第一代ADC有效载荷毒性不够强,且结构不够稳定毒素较易脱落,导致治疗窗口较小,大多以失败告终。而伴随抗体的发展,第二代ADC基本采用人源化单抗,并且使用更有效的细胞毒药物,免疫原性的降低和药效的提升使得药物的治疗窗口和效果相比第一代改善。而第三代ADC药物主要的技术突破是定点偶联技术的发展,提升了抗体偶联比(DAR)均一性,进一步降低毒副作用并增强疗效,治疗窗口持续提升。同时,抗体优化和新型小分子也加强了药物的特异性和治疗效果,并对抗原水平表达较低的细胞具有结合活性。

目前全球已上市的12款ADC药物中,3款第三代ADC药物Polivy、Enhertu和Padcev在2020年均实现快速放量,分别实现收入1.69、3.91和2.24亿美元,在相应治疗领域,ADC药物的疗效相比现有治疗手段有提升显著,同时填补了部分空白适应症,为患者带来新的治疗选择。而上市较早的第二代 ADC药物Adcetris和Kadcyla面对生物类似药和技术迭代的竞争,增速呈现放缓的趋势。

有观点认为,ADC药物的技术积累让PDC甚至FDC等“XDC”药物研发可以不再“从零开始”,随着技术的不断突破,PDC正在成长为新兴的潜力赛道。同时,也有观点认为,面对如今已经扎堆的ADC赛道,PDC或许会成为更多偶联药物研发企业的下一站。

部分内容及数据参考:平安证券研究所《中国创新药研发,从模仿转型创新之路:ADC药物篇》