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突破常识!病毒或成为阿尔茨海默病进展元凶?


身兼免疫学家和企业家的Leslie Norins曾在3年前宣称,如果有哪位科学家能证明“病菌导致了阿尔茨海默病”,就能获得100万美元奖金。此话一出,一石激起千层浪,有关阿尔茨海默病的致病机理再次引起了热议。

来源: 学术经纬

 

身兼免疫学家和企业家的Leslie Norins曾在3年前宣称,如果有哪位科学家能证明“病菌导致了阿尔茨海默病”,就能获得100万美元奖金。此话一出,一石激起千层浪,有关阿尔茨海默病的致病机理再次引起了热议。

尽管当下的主流理论认为阿尔茨海默病的根源是淀粉样蛋白沉积,但最近一些年来,“感染论”开始逐渐受到了科学界的关注。这种理论认为,阿尔茨海默病的根源更可能是微生物感染。

两种理论看似水火不容,因为前者认为淀粉样蛋白的沉积会进一步诱发炎症反应,促使产生Tau蛋白缠结,最终损害、杀死神经元。不过,“感染论”的支持者指出,有些人并没有患阿尔茨海默病,他们的大脑里却依然会出现淀粉样蛋白沉积,这些案例似乎更符合微生物感染。

今日,《自然-通讯》的一项研究给“感染论”再添力证,来自德国神经退行性疾病研究中心研究者发现,病毒表面的糖蛋白可能会促进蛋白聚集体的扩散。

研究关注了一个比较新颖的方向:蛋白致病种子(proteopathic seed)的传播过程。这里的种子指代的便是病理性的蛋白沉积,它们不仅能在感染细胞中招募单体的病理蛋白使其成长成聚集体,还会借助细胞外囊泡或是细胞间的直接接触传播到未受影响的细胞。

这一过程仿佛是患者大脑中错误蛋白海啸般传播的复刻。

通常情况下,细胞外囊泡能运输的病理性蛋白非常有限。但如果在病毒存在的情况下,形势则会有着大逆转。因为病毒上的糖蛋白能起到帮助细胞结合的功能,增进细胞之间的联系。

比如水泡性口炎病毒糖蛋白VSV-G就被认为能促进囊泡外运输,帮助货物转运到接收细胞中,VSV-G能与几乎所有细胞表面都表达的LDL受体结合。而在新研究的测试中,Ina M. Vorberg教授和同事发现,VSV-G可以显著提升细胞之间朊病毒的传播,朊病毒是一种突变的朊蛋白,传播时可以“感染”正常朊蛋白,并造成神经细胞大量死亡。

 

 

▲VSV-G可显著增强蛋白聚集体(红色)传播(图片来源:参考资料[1])

研究构建的特殊细胞系显示,与转染了空载体的组别相比,当供体细胞转染了VSV-G之后,受体细胞中含有朊病毒聚集体的比例会显著提升。而不具备细胞结合力的突变VSV-G同样不能促进聚集体传播。

具体来说,VSV-G除了增强细胞间的接触,同样也会影响细胞外囊泡,事半功倍地传输朊蛋白聚集体。并且,细胞外囊泡可以说是蛋白聚集体传播的必须条件,一旦失去它,即使有VSV-G传播效率也会下降很多。

研究同样分析了Tau蛋白聚集体,结果与朊病毒一样,VSV-G的表达也可以助力Tau蛋白在细胞间的传播过程。更可怕的是,病毒糖蛋白介导的传播过程可以在不同细胞系间发生。比如朊病毒感染的神经瘤母细胞可以将蛋白聚集体传播到成纤维细胞中。

值得警惕的是,新冠病毒表面的刺突蛋白同样可以实现传播蛋白致病种子的功能。研究设计中,表达刺突蛋白的供体细胞可以显著地将Tau蛋白聚集体传播到表达ACE2受体(刺突蛋白的天然结合区)的细胞系中。

究竟是淀粉样蛋白理论还是感染论正确?这个问题或将引起更进一步的讨论,不过有一种想法值得我们思考:淀粉样蛋白不仅仅是一种有害物质,它本身还有着清除感染的重要作用。年龄或遗传上的因素会打破这个系统的平衡,而积累过多的淀粉样蛋白最终导致问题发生。

也许两个理论结合起来才是许多神经退行性疾病患病机制的最终答案。

参考资料:

[1]Shu Liu, et al, Highly efficient intercellular spreading of protein misfolding mediated by viral ligand-receptor interactions.Nat com 2021, DOI:10.1038/s41467-021-25855-2

[2] Are infections seeding some cases of Alzheimer’s disease? Retrieved November 4, 2020, from https://www.nature.com/articles/d41586-020-03084-9

[3] Hur, J., Frost, G.R., Wu, X. et al. (2020) The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer’s disease. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2681-2

[4] Stephen S. Dominy et al., (2019) Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors, Science Advances, DOI: 10.1126/sciadv.aau3333

[5] Ben Readhead et al., (2018), Multiscale Analysis of Independent Alzheimer's Cohorts Finds Disruption of Molecular, Genetic, and Clinical Networks by Human Herpesvirus, Neuron, DOI: 10.1016/j.neuron.2018.05.023