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国家药审中心首席科学家徐增军:建立符合国际标准的审评体系 加快我国新药开发

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【摘要】:
由广发证券与全球药物商业化中心主办的(2018)首届天府国际生物医药商业化高端对话4月27日在成都拉开帷幕,国家药审中心药理毒理首席科学家徐增军在开幕式上发表了题为《建立符合国际标准的审评体系,加快我国新药开发——新药临床试验申请的技术要求》的报告。

由广发证券与全球药物商业化中心主办的(2018)首届天府国际生物医药商业化高端对话427日在成都拉开帷幕,国家药审中心药理毒理首席科学家徐增军在开幕式上发表了题为《建立符合国际标准的审评体系,加快我国新药开发——新药临床试验申请的技术要求》的报告。

 

报告中,国家药审中心药理毒理首席科学家徐增军向全场与会人员介绍了我国现阶段正在进行的药品审批改革工作,针对如何建立符合国家标准的审评体系这一话题时,徐增军分享了国家药审中心在新药临床实验申请过程中的举措和为加快新药的开发速度所开展的工作。

 

 

国际药审标准与中国实践

 

凭借着多年丰富的审评经验,美国FDA、欧盟EMA、日本PMDA三大机构在新药上市选择方面一直处于领先地位。对于中国而言,我们需要对其审评流程和理念,组织架构以及在标准制度下建立的原则进行反复研究和借鉴。随着时间的发展,统一标准(理念、指导原则)的呼声越来越强,ICH呼之欲出,一个三方联立的机构应运而生。ICH与联合国世界卫生组织一样,各自的指导原则与药审并无关联,却与人类健康有着非常重要的关系。在这方面,CDE也一直借鉴这方面的标准。

 

CDE在建立标准方面一直在做各方面的尝试和努力。鉴于一些现实因素,我们在对国外先进的原则和理念进行吸收、借鉴,结合中国实际情况,起草全新的中国标准。随着新药研发的发展,后续会有更多的新药上市,届时中国也将会有更多的基于中国自己的经验建立的指导原则。

 

俯瞰现今形态,我们正处于一个非常好的时期。去年6月份中国成为了ICH的监管会员,作为监管会员,我们必须完全地实施GCP、GMP,还有稳定性的指导原则;我们现在正在致力于成为管委会的成员,作为管委会的成员我们必须要分阶段地实施ICH规定的五个指导原则。同时致力于全面实施3级的指导原则,借鉴国际的审评理念,达到国际标准。通过这些努力,我们可以建立明确统一审评技术的要求。

 

审评团队建设与沟通机制

 

有了国际先进的实践经验,对应的审评团队队伍的建设显得十分重要,因此我们也在不断对我们的适应症团队进行优化。通过具体的适应症团队项目管理政策的实施,新的临床实验需通过对应的项目管理者来进行受理。通过建立适应症团队,我们要实现以临床价值为导向的技术审评原则,一个药不管说得多么好,最重要应用到病人身上。所以临床价值是最重要的原则,这就是为什么不同的适应症可能会有一些不同的指导原则。

 

此外,各专业也在同时推进各专业的平行审评工作,从而提高了审评的效率,缩短了审评的时间。通过自身素质的不断强化,做到未雨绸缪,积极优化各个环节的细微工作,积极为企业减少诸如补充材料的负担,加速推进企业相关产品的审批审评工作。

 

适应症团队的审评,最终是临床专业综合各专业的审评意见,最终形成一个审评意见。一个药最后到病人手里,临床部分是最终把关的专业;还有优先审评审批的制度。2017年12月发布的126号文件来看,我们一直在总结经验,不断提高,最终真正实现以临床为需求、以创新为基础,对药物审评审批的快速通道给予支持。

 

良好、有效的沟通机制对于工作的推进具有非常重要的意义。现阶段,我们在沟通交流制度上已经取得了显著的成效,它是帮助企业不断前进的重要一步。现在的沟通交流制度基本上通过项目管理人的协调,不仅贯穿临床实验过程,而且还涵盖临床实验申请前以及临床实验整个过程中。在沟通方式上,我们采取多种多样化、多渠道的方式,包括网络咨询、电话答复以及面对面的会议,通过这种有效的沟通机制,我们可以及时告知企业相关的修改意见,企业亦可实时追踪CDE的想法。

 

临床实验申请与新药审评

 

临床实验申请审评的时限是30天,新药NDA的审评时限为12个月。我们正在做的就是60个工作日的临床实现申请时限,60个工作日必须给出一个结论;对于NAD,我们也会采取与国际标准相一致的时限。

 

临床实验申请指导从“临床1—临床2—临床3”,最后一直到上市申请。临床实验申请指的是首次临床实验的申请,首次临床实验就是你要做一个适应症,你需要申请开始临床实验,但不一定首次是人体实验。然而有很多创新药首次的临床实验,有可能会先到美国、澳洲等地进行申报,等有了临床经验才到中国来申报。这些在国内,都是受到欢迎的。

 

临床实验在美国叫IND。相对来讲,我个人更喜欢这个称谓,因为临床实验的申请与临床实验的过程,同时是一个药学研发质量生产提高的过程,亦是非临床安全数据积累的过程。非常值得注意的是,临床实验申请中一定要做好任何一个临床实验开始前,必须提供足够的数据支撑安全性,对于新药,我们需要做一个全方位的研发,进而保证上市后患者的用药安全。与此同时,也要采取严格的措施来保护我们的受试者,使受试者的健康得到全面的保障。

 

临床实验申请准备

 

兵马未动,粮草先行。充分、完善的准备非常重要。针对整个准备过程,在此想提以下几点:一个是申请人自评估过程。因为在这之前我们都是认为我需要做什么,根据CDE的要求,但现在我认为一定不要采取这种措施,特别是新药研发的企业。当你要做你的药,要确实理解你的药,当你需要做临床的时候一定要做一个自评估的过程,要想一个非常好的临床方案,这个方案是基于你已经有的数据,你怎么来调控,怎么做风险控制。有了以上要素,你做风险自评估,就是从我的角度来讲这个临床方案是不是合适的。

 

另一方面,我们正在致力成为管委会的成员,CTD是一定要实施的原则,以后的申报过程中一定要注意,还有CTD的格式。同时ECTD很快就要到来,希望企业能够做到准备。

 

申请前的沟通交流非常重要:首先,它不是强制性的。我们鼓励你来,但不是强制性的。如果你认为我做得很好,不需要来做沟通前的交流,你可以直接递交你的临床实验申请没有问题。但是我们不得不说申请前的沟通交流对临床实验的申请成功非常关键,因为你会有一个特别好的机会,让审评机构对你已有的资料给出切实可行的操作建议、具体的方向、明确的思路,这相当于是一个必经的查漏补缺、不断完善的过程。同时,来自审评机构有的放矢的专业性意见和建议,对药企十分受用。

 

申请人应该准备好想要讨论的问题,因为我们有大量的申请,包括临床实验的申请,包括上市的申请。同时CDE也需要多对应的准备工作,才能对企业的问题答疑解惑。所以准备好你想讨论的问题,要知道你的问题在哪儿,你真正的懂你的药。

 

准备好是你对现有的数据有一个非常好的总结,一定要简单明了,一定要把你想要的东西告诉我,有一个非常好的总结。CDE在这一段时间之内不会去完全的审评你的资料,但会非常仔细看你拥有申报资料的总结,所以你的这些资料一定要准备充分,要抓住你自己有的问题。我对什么地方不了解不熟悉,或者需要CDE给一些建议,这是最好的机会。同时,我们非常希望企业能有相关专业的科学家参与这些专业的讨论。

 

CTD与企业自评估

 

CTD与跟企业的自评估有非常重要的关系。准备好你的实验报告,但第二部分需要额外增加一些话语,有非临床与临床综述,非临床以及临床总结。这些都有什么区别,为什么要加这两个部分?非临床的研究综述跟总结有什么区别?

 

总结可以对所进行的实验和结果进行一个简单的罗列;综述则不然。我们想看的是提供综合总体非临床研究的数据,要把你已有的数据做一个你自己的分析,然后你需要总结你的重要实验。我们认为你重要的实验能够支持你上临床,能够给你一个答案。而且一定要讨论这些非临床实验的意义,就是你为什么做这些实验,怎么支持你上临床。最后得出一个逻辑清晰的结论,告诉我们你的能力范围。这一部分,代表了申请人对自己对以有数据的评价。真正懂自己的药,非常重要。

 

审评的原则与监管的思考

 

在审评方面,我们要围绕临床方案的安全性来开展。不是你的质量有多么好,不是你的非临床的数据做了多少,临床方案的安全性是我们最关注的地方。要结合临床方案的安全性来判定已有的数据,或者缺乏什么数据,或者是理论上没有数据,如果我们能够控制它,我们能够把握它,在临床实验中可以保护受试者这是没有问题的。我们不需要把所有的数据所有的实验完全做完,但是做你需要做的数据。

 

实验中有缺陷,怎么办?是不是会被CDE拒绝?实验中有缺陷,有的时候是不可避免的,但是我们现在想要看的是,只要不影响你做审评结论,有一些缺陷是可以接受的。在保障临床方案安全性的前提下,这类数据是会被认可的。

 

回到临床,为什么要讲完整临床方案?是因为现在好多没有好的临床方案,只有几页。什么叫完整的临床方案?在临床实验不同的时期,临床方案的细节可能有一些变化,有一些不同,早期的时候临床方案可能会相对简略一些,但是对安全性的把握,安全性的调控一定要有细节在里面,让审评人能够从中得出结论。作为不完整的临床方案是一个重大缺陷,在FDA,没有一个好的临床方案,临床实验的申请是不会被批准的。

 

对于新药而言,如果你有了一定的临床数据是非常有价值的,不管是好,不管是不好,一定要申报,CDE会跟你一起分析问题的症结在何处,还有哪些需要进行补充。

 

药学的质量非常重要。但要明白这个时候不是需要一个符合上市要求的临床质量,我们需要的是把控临床实验的风险,我们需要必要的信息。比如稳定性规格杂质辅料,我们知道它是什么?我们得到这些数据是为了什么?为了把控我们的临床风险,在关于质量要求的总结,管理层有一个要求:你必须要对活性物质剂型或者生产过程是否有潜在的安全性的风险。如果有,必须想措施加以控制。

 

非临床一般在新药的临床实验申请中是很大一部分,包括很多的实验,而且会花很长时间去做。但是同样要在这一阶段,需要做必要的实验来支持临床实验的分析。临床实验需要有安全系数。我们认为现在的临床方案是安全的,风险性不可以完全排除。非临床实验的药物批次不需要一定和临床批次一致。

 

不同的阶段有不同的要求,没有必要一定要把所有的做完再来送审。ICH有他自己的标准,FDA也有,我们现在也正在草拟相关的指导原则。对于每一个不同的药,虽然是一般原则,分析这个原则,不同的适应症不同的药会有一些不同的要求,但一般来讲不需要在这之前做这么多实验。

 

具体施行

 

基于提交的数据来确定临床实验是不是安全可行。如果有小的缺陷,我们一般会跟申请人联系,60天之内补充资料。在审评期间可能有一点沟通交流,但不会通过各个专业去进行。如之前所言,各个专业可能有问题,但是跟另外的专业交流就没有问题的。只有真正成为问题之时,我们才会跟申请人进行沟通。

 

作为审评结论,如果认为安全可行的话采取默认许可的政策;如果60个工作日你没有收到CDE的回复,表示已经通过。但是认为不安全可行的怎么办?在60日之前会告诉你这个临床实验是不可行的,并附上具体的原因,申请人可按要求解决问题,重新递交申请。

 

后期的临床实验由于在首次临床实验受理后建立了档案,后续的虽然还是要提交资料,但是不需要等待60个工作日,这是基于你已经做了临床实验。我们认为一个申请人这个时候对药物的监管已经有非常好的理解,你对药物的研发已经有了非常好的理解,对临床实验的安全性已经有了好的把控,原则上你可以同日递交同日开始实验。

 

不希望药企做完实验以后,最终被CDE告知不合适,因此我们鼓励申请人与审评机构在临床审评当中不断进行沟通、交流,大家一起来多讨论临床实验方案,按照讨论过的临床方案去实施。有效、及时的沟通是加快审批、审评和新药研发的重要步骤的重要手段。

 

小结

 

作为审评系统的改革和完善,它是一个连续动态的过程,有了各种各样的措施,这个措施并不完全一致,有的走得比较快,有的比较慢。但是可以看到已经进行的审评制度的改革对加快我国的新药开发确实有推动作用。国家药审中心在2017年完成批准的创新药临床实验申请399件,较2016年批准的数量翻了一番。临床实验的申请包括批准取决于各种各样的因素,也包括企业自身能力素质的提高。同时,我们采取的改革制措施在其中也扮演了一个非常重要的角色。

 

到现在进入CDE已经整整一年的时间,在一年当中见证了CDE的各方面的努力和成就。

 

药品开发临床实验申请上市,这是申请人的主体责任,希望大家能够做到真正懂你的药,而不是被动接受,等待CDE说让你做什么就做什么。这不是新药的开发和研发,我们需要CDE和研发企业,如果你有完整的申报的资料,我们站在一个公共安全的角度上给你的数据,方案总有的;你要上市我们站在公共机构的角度给出我们的意见,通过共同努力,确保上市的药品质量安全、有效。