北京时代方略

新冠潜在“特效药”新进展:masitinib+S2H97


新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情自2019年底暴发以来,仍在全球范围内蔓延,截至目前,全球已累计报告逾1.9亿例COVID-19确诊病例,逾411万名患者死亡,给全人类造成了巨大灾难。

来源:CPhI制药在线

 

作者:初心

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情自2019年底暴发以来,仍在全球范围内蔓延,截至目前,全球已累计报告逾1.9亿例COVID-19确诊病例,逾411万名患者死亡,给全人类造成了巨大灾难。

针对COVID-19,除了加快疫苗接种工作外,寻找更安全有效的治疗方案同样非常迫切。回顾百年流感(1918-2020)历史,真正让人类社会免于流感影响的手段是"流感疫苗+口服特效药"的"防+治"组合,尤其是口服抗流感药物(奥司他韦等)的出现,让人们在感染流感病毒后,只需自行服药、简单防护即可保持正常的社会活动。

对于新冠防治,"新冠疫苗+口服抗新冠药"也是更优的选择,更方便、社会成本更低,目前,全球有多款小分子抗病毒候选药物处于临床研究阶段。近日,又有两款药物有新进展,为抗疫胜利带来了希望。

老药新用--masitinib(马赛替尼)

masitinib(马赛替尼)是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂,能够竞争性抑制新冠病毒的主要蛋白酶3CLpro的活性,从而抑制新冠病毒的复制。

小鼠体内试验表明,masitinib治疗只需6天就能将小鼠肺部和鼻子中的新冠病毒滴度降低为原来的1%以下,并且肺部炎症也有所减轻。此外,masitinib在体外实验中对新冠α、β、γ突变株同样有效。

本次masitinib的研究使用了"老药新用"的策略--科学家们首先在1900种已在临床使用的药物里进行筛选,寻找能抑制普通冠状病毒感染的药物。

108种药物从中脱颖而出,并被进一步用于检测其对新冠病毒的抑制能力。最终,研究人员们开始评估筛选出的20种药物是否会抑制3CLpro这一关键靶点,其中抑制能力最强的是一种叫做masitinib的分子。

研究人员在动物模型中实际评估masitinib的抗新冠效果。他们使用了20只表达人类ACE2受体的小鼠,让它们通过鼻腔感染新冠病毒。之后,这些小鼠被分为两组,一组接受masitinib治疗(25 mg/kg,每天两次),另一组接受安慰剂作为对照。

在治疗的第六天,研究人员们开始分析治疗效果,并发现masitinib显著降低了小鼠肺部和鼻部的病毒滴度,且改善了肺部的病理情况。小鼠的生存率、体重减轻程度、以及临床评分等也均有改善。

综合来看,研究人员们指出masitinib能在治疗的第六天将病毒载量减少99%以上。论文的最后,研究人员们总结指出masitinib展现了良好的病毒抑制效果,且能减少肺部炎症,增强肺部功能。应当评估这一疗法在新冠患者中的效果。而从作用机制上看,masitinib的最 佳治疗窗口是在感染的早期,因为它有望显著抑制病毒的复制,第一时间控制病情。口服给药的特性,也让它更容易得到应用。

此外,masitinib除了能有效抑制新冠病毒及其突变株以外,还对多种冠状病毒和小RNA病毒有效,具有治疗其他病毒感染疾病的潜力,可作为一种广谱抗病毒 药物。

广谱中和抗体--S2H97

针对新冠病毒的中和抗体是治疗以及预防COVID-19的重要手段之一,然而随着多种新冠突变病毒的出现,有些中和抗体的中和效力显著下降。如何应对新冠病毒的不断演化,开发具有"广谱效应",并且避免病毒逃逸的中和抗体或者新冠疫苗是研究人员需要解决的重要问题。

近日,研究人员发现了一款名为S2H97的广谱中和抗体,这一抗体对多种Sarbe冠状病毒亚属的病毒株保持中和活性。SARS病毒和MERS病毒这些在人类中造成疾病的冠状病毒均属于Sarbe冠状病毒亚属。

在仓鼠中进行的攻毒实验中,预先给动物注射S2H97,与对照组动物相比,能够将病毒RNA拷贝数目降低超过1万倍。最后,研究人员检测了受到新冠病毒感染的患者或者新冠疫苗接种者的血清中,是否包含与S2H97结合位点相同的抗体。他们发现,血清中与S2H97竞争结合同一位点的抗体非常少。研究人员在论文中指出,这可能是因为S2H97结合的表位不容易被接触到,引发免疫系统反应的能力不强。然而,鉴于S2H97表现出的广谱中和效应,以后基于刺突蛋白的RBD(受体结合域)设计的免疫抗原,可以将这一表位暴露出来,从而更有效地激发和S2H97相似的中和抗体。

基于对抗体中和能力广度的检测可能发现更为保守的抗原表位,支持开发对免疫逃逸抵抗能力更强的抗体或疫苗,应对未来可能出现的新冠状病毒。

COVID-19疫情已成为全球性的大流行,给全球经济和人们生命健康造成极大的破坏。科研人员也在迅速开展各项研究。病毒学家进一步揭示了新冠病毒多种蛋白的结构及功能。新冠疫情发展至今,已有越来越多的专家认可疫苗预防+药物治疗是新冠疫情防治最 佳的医学干预组合。然而相比疫苗的陆续推出,市场尚未出现真正能够治疗新冠肺炎的"特效药"。尽管面临挑战,但黎明就在眼前。

参考来源:

1. Nir Drayman et al., (2021), Masitinib is a broad coronavirus 3CL inhibitor that blocks replication of SARS-CoV-2, Science, DOI: 10.1126/science.abg5827;

2. Starr et al., (2021). SARS-CoV-2 RBD antibodies that maximize breadth and resistance to escape. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03807-6.