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难治性甲状腺癌获益 卡博替尼降低78%进展或死亡风险


分化型甲状腺癌(DTC)占新诊断甲状腺癌的90%-95%,主要包括乳头状癌(80%)和滤泡癌(10%-15%),以及较少见Hürthle细胞癌和低分化型甲状腺癌(5%-10%)

来源: 医学新视点 

 

分化型甲状腺癌(DTC)占新诊断甲状腺癌的90%-95%,主要包括乳头状癌(80%)和滤泡癌(10%-15%),以及较少见Hürthle细胞癌和低分化型甲状腺癌(5%-10%)。

DTC患者根据风险评估可采取主动监测、手术和放射性碘治疗,患者预后相对较好。约15%的DTC患者会发展为放射性碘难治性转移性疾病,预后较差,后续治疗选择通常包括索拉非尼(sorafenib)和乐伐替尼(lenvatinib),这两种酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)靶向血管内皮生长因子受体(VEGFR)和其他参与肿瘤增殖、存活和血管生成的激酶受体。

虽然大多数放射性碘难治性DTC患者最初可以通过索拉非尼或乐伐替尼实现疾病控制,但大多数最终仍会发生耐药并出现疾病进展,这些患者几乎没有治疗选择,目前也没有标准治疗。放射性碘难治性转移性DTC患者的中位总生存期不到5年。

现在,这些患者有望迎来新的治疗选择。《柳叶刀-肿瘤学》最新发表的一项3期试验结果表明,在放射性碘难治性DTC患者中,卡博替尼能够显著延长无进展生存期。

卡博替尼是一款靶向VEGFR2、MET、AXL和RET的多激酶抑制剂,已被美国FDA批准用于转移性甲状腺髓样癌患者,并且针对放射性碘难治性DTC患者的1期和2期研究中也显示出临床益处,无论患者之前是否接受过VEGFR靶向治疗。

这项研究名为COSMIC-311,是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验。2019年2月27日-2020年8月18日期间,共纳入了来自25个国家的164家医疗机构的187名≥16岁放射性碘难治性DTC患者。这些患者ECOG体能状态为0或1,既往接受过乐伐替尼或索拉非尼治疗,并且最多接受过两种VEGFR TKI治疗,在治疗期间或之后出现疾病进展。

这些患者2:1随机分组接受口服卡博替尼(每日一次60 mg)或安慰剂;安慰剂组患者可以在疾病进展时(由未揭盲的独立放射学委员会[BIRC]确认)跨组接受卡博替尼。

截至2020年8月19日,所有意向治疗人群(intention-to-treat [ITT] population)的中位随访时间为6.2个月,在前100名入组、计划评估客观缓解率(ORR)的ITT人群(OITT)中,中位随访时间为8.9月。

在前100名入组的OITT人群中,卡博替尼组的客观缓解率为15%(10/67),而安慰剂组为0例(p=0.028),但尚未达到预先指定的显著性水平。卡博替尼组10名患者目前均为部分缓解,在数据截止时其中9人仍持续缓解。

此外,至少有一项基线后目标病变评估患者中,卡博替尼组76%(44/58)目标病变减少,安慰剂组仅为29%(9/31)。

无进展生存期中期分析在所有ITT人群中进行,达到主要终点。数据显示,与安慰剂相比,卡博替尼显著改善无进展生存期(未达到中位数[96% CI 5.7–不可估计] vs 1.9 个月[96% CI 1.8-3.6]),疾病进展或死亡风险显著降低78%(HR 0.22 [96% CI 0.13–0.36];p<0.0001)。卡博替尼组的6个月无进展生存率更高(57% vs 17%)。

相似地,卡博替尼也显著改善了总生存期(两组均为未达到中位数),死亡风险显著降低46%(HR 0.54 [95% CI 0.27–1.11])。卡博替尼组的6个月总生存率更高(85% vs 73%)。

▲所有ITT患者中,卡博替尼组(红线)和安慰剂组(蓝线)的无进展生存期(A)和总生存期(B)。(图片来源:参考资料[1])

卡博替尼组125人中有3人(2%)使用后续全身抗癌治疗,安慰剂组62人中有4人(6%)。此外,安慰剂组19名(31%)患者跨组接受卡博替尼治疗。

在所有患者中,卡博替尼组57%(71/125)患者、安慰剂组26%(16/62)患者发生3级或4级不良事件,其中最常见的是掌跖红斑感觉障碍(13[10%]vs 0)、高血压(11[9%] vs 2[3%])和疲劳(10[8%] vs 0)。卡博替尼组16%(20/125)患者和安慰剂组2%(1/62)患者发生严重的治疗相关不良事件。没有与治疗相关的死亡。

注:原文有删减

参考资料:

[1] Marcia S Brose, et al., (2021). Cabozantinib for radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (COSMIC-311): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00332-6