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增强癌症免疫疗法效果 激活p53有望将“冷”肿瘤变“热”肿瘤


p53是癌症疗法开发最为人关注的靶点之一,因为超过50%的癌症患者在编码p53蛋白的TP53基因上都携带突变。自TP53在1979年被首次报道以来,科学家们已经对它进行了广泛而深入的研究。它是著名的“抑癌基因”,能够协助修复细胞在DNA复制过程中出现的错误。如果出现的错误无法被修复,p53能引发细胞周期停滞或者细胞凋亡,从而限制癌变细胞的增殖。

来源:药明康德 

 

p53是癌症疗法开发最为人关注的靶点之一,因为超过50%的癌症患者在编码p53蛋白的TP53基因上都携带突变。自TP53在1979年被首次报道以来,科学家们已经对它进行了广泛而深入的研究。它是著名的“抑癌基因”,能够协助修复细胞在DNA复制过程中出现的错误。如果出现的错误无法被修复,p53能引发细胞周期停滞或者细胞凋亡,从而限制癌变细胞的增殖。

近日在Cancer Discovery上发表的一项最新研究揭示了p53的新功能,卡罗林斯卡学院(Karolinska Institute)的研究人员发现,激活p53能够激发细胞的抗病毒反应,导致干扰素的产生。这有可能将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”,增强癌症免疫疗法的效果。

在细胞中,p53的功能受到天然表达的MDM2蛋白的抑制,很多肿瘤通过表达MDM2蛋白来抑制p53的功能。因此,在这项研究中,研究人员使用了一种名为ALRN-6924的MDM2蛋白抑制剂,通过抑制MDM2活性激活p53。

令他们惊讶的是,激活p53能够导致细胞基因组中内源性逆转录病毒(ERV)序列的表达。这些ERV序列来自逆转录病毒,逆转录病毒感染细胞后,可以将它们的序列整合到细胞的基因组中成为人类基因组的一部分。这些序列已经伴随着我们上万年。

通常,p53的一个重要作用是抑制ERV序列的表达,但是在这项研究中,激活p53反而激发了某些ERV序列的表达。那么,它带来了什么后果呢?

进一步研究发现,ERV序列的表达会引发人体细胞的抗病毒反应,导致具有抗病毒能力的干扰素水平升高。在小鼠肿瘤移植模型中,激活p53显著增强了T细胞浸润并且提高了免疫检查点抑制剂的抗癌效力。

▲药物激活p53能够激发抗病毒的干扰素反应,提高T细胞浸润,促进免疫检查点抑制剂的疗效(图片来源:参考资料[2])

这些结果显示,阻断MDM2的药物和癌症免疫疗法之间存在协同效应,值得进一步探索。

Selivanova教授联合创建的Aprea Therapeutics公司已经在开发一款p53激活剂。这款名为eprenetapopt(APR-246)的在研疗法已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定,与azacitidine联用,用于治疗携带TP53基因突变的骨髓增生异常综合征(MDS)患者。它与Venetoclax和azacitidine联用,在治疗携带TP53基因突变的急性髓系白血病(AML)的早期临床试验中也达到了试验的主要终点。

注:原文有删减

参考资料:

[1] New cancer findings can give wider access to immunotherapy. Retrieved July 7, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-07/ki-ncf070221.php

[2] Zhou et al., (2021). Pharmacological activation of p53 triggers viral mimicry response thereby abolishing tumor immune evasion and promoting anti-tumor immunity. Cancer Discovery, DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1741