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超八成偏头痛患者管理不足 3篇《柳叶刀》详述诊疗进展


偏头痛影响了全世界超过10亿人,相当于约每7个成人中就有1人受到偏头痛的困扰,是全球残疾损失生命年(YLD)的第二大主要原因。

来源: 医学新视点 

 

偏头痛影响了全世界超过10亿人,相当于约每7个成人中就有1人受到偏头痛的困扰,是全球残疾损失生命年(YLD)的第二大主要原因。

这是一种慢性神经系统疾病,通常反复出现、为终生疾病,不仅使患者痛苦、影响生活质量,而且还影响工作学习能力,对个人、家人和社会都会带来一系列负担。

近期,《柳叶刀》“偏头痛”系列发布3篇文章,系列介绍了偏头痛的流行病学,疾病特征和生物标志物研究进展,以及包括急性治疗、预防治疗和新兴疗法在内的临床管理现状。

患病普遍,不止是头痛

第一篇流行病学文章指出,偏头痛是全球50岁以下年轻人,尤其是女性致残的主要原因。

偏头痛发病最常始于25-34岁。从患病率而言,全球15%的人在1年中有过发作,东南亚最高达25%-35%,中国数据最低,但也有9%。偏头痛在全球导致了4510万残疾损失生命年(YLD),占全球疾病负担的5.6%,并且超过所有其他神经系统疾病的总和。这种负担在35-39岁期间达到峰值。

偏头痛对个人职业和家庭都会造成影响。32.7%的患者表示偏头痛影响了他们的职业发展。38.6%的患者认为偏头痛影响了他们对孩子的抚育,反之,偏头痛患者的青少年子女中,也有8.7%–13.1%认为父母的偏头痛影响了自己的学业发展;还有3.2%的患者因为偏头痛而决定丁克、或延迟、减少生育。

偏头痛也往往会带来一系列并发症。研究显示偏头痛与抑郁症、焦虑症有着密切联系,而抑郁症也会反过来增加偏头痛风险。偏头痛也与颈部、下背部疼痛等其他慢性疼痛有关。在心血管健康方面,先兆性偏头痛患者缺血性心脏病或中风风险更高。

尽管负担巨大,但在全球范围内偏头痛的诊疗仍然不足。以中国为例,超过一半患者在诊所就诊,只有约14%被正确诊断,33%被误诊,53%未得到诊断。

不单看症状,更多生物标志物促进精准诊疗

偏头痛的诊断往往基于临床症状,而近年也有越多来越多研究探索相关遗传和神经生物学因素。这有助于细化疾病特征,并找到精准治疗的药物靶点。第二篇文章对此进行了详细探讨。

偏头痛的典型临床特征包括单侧部位反复头痛发作,搏动性、中度或重度头痛,因日常身体活动而加剧,并伴有恶心、呕吐、畏光和畏声。但也有约40%的患者报告偏头痛发生在双侧。

需要注意的是,偏头痛是一种具有多种亚表型的异质性疾病。比如约1/3患者为先兆性,在头痛发作之前会出现短暂的神经系统症状,常见的如视觉障碍。此外,慢性偏头痛通常定义为每月有15天及以上头痛,其中至少8天满足偏头痛的临床标准。

从遗传特点来说,偏头痛的遗传可能性约为42%,全基因组关联研究已经识别出38个影响偏头痛风险的基因组位点。一级亲属中有偏头痛,后代患病风险为普通人的1.9倍~3.8倍。

机制研究显示,有多种触发因素可能引起偏头痛发作,而且不同分子信号传导途径之间存在复杂的相互作用。触发因素包括CGRP(发病概率57%)、PACAP(58%),甘油三酯(80%)、PDE3抑制剂西洛他唑(86%),PDE5抑制剂西地那非(83%)和KATP通道开放剂levcromakalim(100%)。触发研究观察到的一个重要结果是,这些触发因素只会引起偏头痛患者发作,而在健康志愿者中最多只会引起轻度头痛。

血液生物标志物方面,CGRP和PACAP是目前关注度较高的指标,有研究显示,偏头痛发作时这两个指标会升高;还有研究显示CGRP浓度较高与预防性治疗获益有关,但缺乏一致结论。

影像学指标则关注偏头痛患者的结构和功能变化。研究发现,大脑白质高信号可能与先兆性偏头痛有关,偏头痛患者视觉区域相对应的皮层较厚,疼痛信号相关区域可能存在结构变化。在仅依靠症状难以诊断的情况下,结构成像有助于补充诊断。大脑功能研究则表明,偏头痛的发作前期与下丘脑激活有关,而头痛期与背侧脑桥(dorsal pons)的活动增加有关。

急性治疗与预防治疗的多样有效疗法

明确诊断后,对患者来说,合适、成功的临床管理是减轻痛苦的关键。第三篇文章系统回顾了现有的治疗手段。

对于急性偏头痛来说,药物是主要治疗。国际头痛协会为治疗成功定义了两种临床结果:(1)治疗2小时后无疼痛;(2)治疗2小时后,没有最令人痛苦的症状,包括恶心、呕吐、畏光和畏声。

急性治疗药物的常用选择包括对乙酰氨基酚、非甾体类抗炎药(NSAIDs,如布洛芬、阿司匹林等)和曲坦类药物。临床试验表明,在中度或重度偏头痛发作期间,布洛芬、阿司匹林和口服舒马曲坦分别能使26%、24%和32%的患者在治疗2小时后疼痛缓解。麦角生物碱和辅助止吐药则较少使用。

此外,2019年来,美国FDA已经批准两类新型药治疗急性偏头痛,包括CGRP受体抑制剂和5-HT1F受体激动剂。3期试验表明,CGRP受体抑制剂ubrogepant可帮助19%-22%的患者在2小时内缓解疼痛,rimegepant可帮助21%的患者在2小时内缓解疼痛;5-HT1F受体激动剂lasmiditan可帮助28%-32%的患者在2小时内缓解疼痛。

对于部分患者,通常急性药物还不足以控制病情,需要预防药物来减少偏头痛发作的频率、严重程度或持续时间。根据欧洲头痛协会(European Headache Federation)的共识,建议以下患者启动预防性治疗:每月偏头痛发作至少2天、且生活质量受损;而且尽管优化了急性药物的使用,但偏头痛仍然控制不佳。

目前,已有循证证据支持多种药物对于慢性偏头痛的有效性,包括:

  • 抗抑郁药:阿米替林和文拉法辛常用于临床实践,但很少有研究支持文拉法辛的应用。
  • β受体阻滞剂类降压药:包括普萘洛尔、美托洛尔和阿替洛尔。
  • 抗惊厥药:托吡酯和丙戊酸酯。其中托吡酯具有高质量证据;丙戊酸又致畸风险,不宜用于育龄女性。
  • 钙离子拮抗剂氟桂利嗪。
  • 肉毒杆菌毒素A型复合物OnabotulinumtoxinA,预防慢性偏头痛疗效证据充分。
  • 靶向CGRP及其受体的4种单抗,fremanezumab、galcanezumab、eptinezumab和erenumab,它们在预防发作性和慢性偏头痛方面均具有相当的疗效,安全性和良好的耐受性。这些药物只需每月/每季度注射一次。
  • 此外,褪激素,辅酶Q10、镁盐和核黄素等补充剂也有应用,但证据不足。

预防偏头痛的新兴在研疗法还包括两种CGRP受体拮抗剂atogepant和rimegepant,以及一种抑制PACAP信号分子的单抗Lu-AG09222。

一些非药物疗法也对偏头痛患者有益,可单独使用或作为药物的辅助疗法,以减少不必要的药物暴露。证据最充分的非药物疗法包括神经调节和生物行为疗法(如认知行为疗法、生物反馈和放松训练)。很少有证据支持使用物理疗法、睡眠管理、针灸和饮食调整。

▲可治疗偏头痛的神经调节装置:(A)单脉冲经颅磁刺激,(B)外部三叉神经刺激,(C)无创迷走神经刺激,(D)远程电神经调节。(图片来源:参考资料[3])

但同时,文章也强调,任何有效的治疗策略都需要针对个体患者的临床特征、偏好和需求来制定治疗计划。

文章指出,整体而言,近5年来偏头痛的治疗取得了明显进展,基于新机制的治疗方法拓展了原有标准治疗。但与此同时,偏头痛治疗仍存在挑战,包括个体化治疗。这需要对偏头痛生物学基础的更多研究,以发现潜在机制和相应药物靶标;也需要精准医学策略的制定,以及通过多学科方法来优化临床实践。

注:原文有删减

参考资料

[1] Messoud Ashina, et al., (2021). Migraine: epidemiology and systems of care. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32160-7

[2] Messoud Ashina, et al., (2021). Migraine: disease characterisation, biomarkers, and precision medicine. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32162-0

[3] Messoud Ashina, et al., (2021). Migraine: integrated approaches to clinical management and emerging treatments. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32342-4