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Cancer Res:E2A调节乳腺癌的干性、转移和治疗耐药性


肿瘤干细胞(CSC)被认为与肿瘤的起始、治疗耐药和转移有关。全面了解控制获得和维持癌症茎的机制对于肿瘤学新的治疗方法的发展至关重要。E2A碱性螺旋-环-螺旋(BHLH)转录因子与上皮-间充质转化(EMT)和肿瘤进展相关,但对它们在肿瘤生物学中的功能贡献的了解仍然有限。

来源: 生物谷 

 

肿瘤干细胞(CSC)被认为与肿瘤的起始、治疗耐药和转移有关。全面了解控制获得和维持癌症茎的机制对于肿瘤学新的治疗方法的发展至关重要。E2A碱性螺旋-环-螺旋(BHLH)转录因子与上皮-间充质转化(EMT)和肿瘤进展相关,但对它们在肿瘤生物学中的功能贡献的了解仍然有限。在一种新的PyMT-E2A条件基因敲除小鼠模型和衍生的原代肿瘤细胞系中,结合体内和体外分析,作者在这里报道了E2A在乳腺癌的干性、转移和治疗耐药中的重要作用。乳腺中E2A的靶向缺失损害了PyMT驱动的乳腺肿瘤的肿瘤起始能力和去分化潜能,并严重损害了转移能力。在PyMT来源的细胞系中的机制研究表明,E2A的作用是通过上调Snai1转录介导的。重要的是,E2A和SNAIL1的高表达出现在侵袭性的基底细胞样乳腺癌中,突显了E2A-Snail1轴与转移性乳腺癌的相关性。此外,E2A因子有助于维持PyMT和人类三阴性乳腺癌细胞的基因组完整性和对PARP抑制剂的耐药性。总体而言,这些结果支持E2A转录因子作为值得在乳腺癌中翻译考虑的新靶点的潜力。

转移和治疗耐药是当前肿瘤学面临的主要挑战。这两个过程都依赖于一小部分肿瘤细胞(癌症干细胞),它们具有无限的自我更新、高侵袭性和对标准癌症疗法的抵抗力。然而,csc生物学的分子机制及其与正常干细胞的相似之处尚不完全清楚。上皮间充质转化(EMT)是一种细胞可塑性程序,使上皮细胞向间充质样表型转变,具有更强的迁移和侵袭能力,从而促进转移扩散。EMT的诱导依赖于几条信号通路,这些信号通路作用于一系列EMT转录因子(EMT-TF),这些转录因子在组织和肿瘤依赖的背景下表达不同。在几种类型的癌症中,EMT也与获得干细胞样属性和治疗耐药性有关。特别是,Twist和Snail EMT-TF促进干细胞标记物的表达,并赋予正常和转化的乳腺上皮细胞(MECs)肿瘤启动活性,表明EMT和CSC表型之间存在紧密的相互联系。然而,EMT与干性和转移的联系仍在争论中。关于乳腺癌(BC),不同的CSC亚群在乳腺肿瘤中共存,表现出不同的启动原发肿瘤(肿瘤启动细胞[TICS])或转移灶(转移启动细胞[MICS])的能力。在这种情况下,EMT已经被描述为促进MIC而不是TIC的活性,或者与早期播散的乳腺肿瘤细胞的干性增强转移生长无关。因此,需要更好地了解EMT对乳腺CSC活性的贡献,以及不同的EMTTFs在肿瘤和转移启动中的具体作用。

E2A蛋白(E12/E47)是碱性螺旋-环-螺旋(BHLH)TF家族的成员,由E2A基因(也称为TCF3)编码,通过差异剪接产生。它们严格控制转录程序,促进B细胞和T细胞谱系的承诺和分化,并参与造血干细胞库的维持,这是与B细胞和T细胞白血病相关的表达缺陷。与Snail1/Snail2相比,E47亚型是一种有效的E-钙粘蛋白抑制物和EMT诱导剂,促进了特定的EMT遗传程序和独特的侵袭特性。此外,E47与赖氨酰氧化酶样蛋白2(LOXL2)相互作用,后者是转移BC的关键驱动因子,并参与同基因BC模型中转移前生态位的形成。虽然E2A的表达与乳腺癌的预后不良有关,但E2A蛋白在BC干性中的意义仍不清楚。

E2A调节乳腺癌的干性、转移和治疗耐药性

图片来源:https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/06/21/0008-5472.CAN-20-2685.long

为了评估特定的EMT-TF,特别是E2A因子对乳腺CSC生物学的贡献,作者在BC的MMTV-PyMT模型的背景下产生了条件性E2A基因敲除小鼠。采用体内和体外研究相结合的方法,在这个小鼠模型和原代肿瘤细胞中,作者将E2A因子定义为BC细胞干性和转移能力的关键调节因子。从机制上讲,E2A蛋白通过促进Snai1转录促进肿瘤进展。值得注意的是,E2A和SNAIL1在人类基底样乳腺肿瘤中共表达,加强了上位性E2A-Snail1轴的生物学相关性。此外,E2A参与了基因组稳定性的控制,有利于BC细胞对PARP抑制剂olaparib的抗性。总而言之,这些数据定义了一个新的E2A-Snail1轴在转移性BC中的作用,可以在未来的治疗策略中加以利用。

综上所述,本研究表明E2A的EMT-TF在BC的干性、肿瘤的起始和转移中起关键作用,表征了一个新的E2A-Snail1轴参与乳腺肿瘤的发生和去分化,并确认E2A是BC患者新的治疗方法中的一个易受攻击的靶点。

参考文献

Celia López-Menéndez et al. E2A modulates stemness, metastasis, and therapeutic resistance of breast cancer. Cancer Res. 2021 Jun 18; canres. 2685.2020.

 

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