来源：药明康德　

在患有阿尔茨海默病、大多数形式的痴呆或脑震荡相关综合征（即慢性创伤性脑病，CTE）的患者大脑深处，你会发现一个常见的可疑罪魁祸首：像缠绕线球的tau蛋白聚集体沉积现象。以这种tau蛋白聚集体异常沉积为特征的神经退行性疾病统称为tau蛋白病（tauopathies）。虽然早在一个世纪以前，科学家们就发现了tau蛋白聚集体的存在，但是它在细胞中的作用仍然未能得到完全澄清。

近日，由美国科罗拉多大学博尔德分校（University of Colorado Boulder）的研究人员发表在Neuron杂志上的一项研究表明，tau蛋白聚集体不仅在细胞内部狼吞虎咽地吞噬核糖核酸（RNA），还会干扰一种名为RNA剪接的重要机制，从而影响细胞的蛋白质合成过程。

解剖tau蛋白聚集体

在这项研究中，研究人员从培养的细胞系和患有阿尔茨海默病类似症状的小鼠大脑中分离出tau蛋白聚集体，之后利用基因测序技术来确定内部包含的成分。

研究团队首次证实，tau蛋白聚集体中含有RNA，RNA是与细胞正常合成蛋白质有关的关键性单链分子。这些在tau蛋白聚集体内发现的RNA具体为小核RNA（small nuclear RNA）和小核仁RNA（small nucleolar RNA）。

tau蛋白会强行把RNA和蛋白质“揣兜里跑”

他们还发现，tau蛋白会与被称为核斑点（nuclear speckles）的细胞结构相互作用，隔离并置换其中的蛋白质，并破坏RNA剪接过程。

剪接是细胞内mRNA成熟过程的一个关键环节，它通过去除内含子，将外显子连接在一起以生成成熟的mRNA。剪接体由许多RNA和蛋白质组成，在动态的凝胶状核斑点内结合在一起，而核斑点是一种容纳剪接体的无膜细胞器。

纤维状聚合的tau蛋白不但破坏了核斑点，还从核斑点里抓取RNA和蛋白碎片，并送入tau蛋白聚集体里，一起进入细胞质。这会干扰mRNA的剪接，从而影响细胞合成蛋白质的正常功能。

科学家们检查了阿尔茨海默病患者死后的大脑，也发现了细胞中剪接相关缺陷的证据，即在细胞内发现了与tau蛋白聚集体缠结的剪接体成分。据报道，这种类型的剪接缺陷在tau蛋白病患者脑内普遍存在。

该论文第一作者，科罗拉多大学的在读博士生Evan Lester先生解释说：“tau蛋白聚集体似乎通过这种办法隔离了与剪接相关的RNA和蛋白质，破坏它们的正常功能，从而损害细胞制造蛋白质的能力。”

要有选择地“消灭”tau蛋白

已经有几家公司正在进行临床试验，在神经退行性疾病患者中测试完全可以消除tau蛋白的药物。但研究人员担心，这可能会带来不想要的意外后果。

“该领域的一个大问题是，没有人真正知道tau蛋白在健康人体内做什么，它在不缠结成聚集体的情况下很可能具有重要的功能。”Lester先生说，“我们的想法是干预tau蛋白的异常功能，同时保留tau蛋白的正常功能。”

注：原文有删减

参考资料:

[1] Lester, E., et, al. (2021). Tau aggregates are RNA-protein assemblies that mislocalize multiple nuclear speckle components. Neuron, 109(10), 1675–1691.e9. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.03.026

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(21)00196-3

[2] How a tangled protein kills brain cells, promotes Alzheimer's. Retrieved April 16, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-04-tangled-protein-brain-cells-alzheimer.html

[3] Tau, Speckle Wrecker, Disrupts the Nuclear Home. Retrieved April 15, 2021, from https://www.alzforum.org/news/research-news/tau-speckle-wrecker-disrupts-nuclear-home