北京时代方略

首个胃癌一线免疫治疗刷新生存期 《柳叶刀》发表重要里程碑


胃癌是全球癌症相关死亡的第四大原因,也是中国第三大癌症死亡原因。然而,对于占胃癌绝大多数的HER2阴性(约85%)患者而言,过去10年来晚期疾病一线治疗都鲜有进展,标准一线治疗(铂类和氟嘧啶联合化疗)后,患者中位总生存期仅为约11个月。

来源: 医学新视点 

胃癌是全球癌症相关死亡的第四大原因,也是中国第三大癌症死亡原因。然而,对于占胃癌绝大多数的HER2阴性(约85%)患者而言,过去10年来晚期疾病一线治疗都鲜有进展,标准一线治疗(铂类和氟嘧啶联合化疗)后,患者中位总生存期仅为约11个月。

直到今年4月,晚期胃癌治疗终于迎来首款一线免疫疗法。美国FDA批准重磅PD-1抑制剂Opdivo(nivolumab)与化疗联用,一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管结合部(GEJ)癌和食管腺癌。腺癌是最常见(>90%)的胃癌和胃食管交界处癌的组织学类型,食管腺癌占全球食管癌的15%。

这一获批主要是基于大型随机3期临床试验CheckMate-649的证据。近日,这项3期试验结果在顶级医学期刊《柳叶刀》主刊全文发表!经过同行评议的详实数据再次表明,在化疗基础上增添免疫疗法,刷新了这部分患者的生存期。

《柳叶刀》同期评论文章也指出,CheckMate-649是晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌和食管腺癌治疗的重要里程碑。

此次发表的论文报告了CheckMate-649研究中Opdivo联合化疗与单独化疗的结果。这项3期试验在全球29个国家招募既往未经治疗、不可切除、非HER2阳性的胃、胃食管交界处或食管腺癌的成人(≥18岁)患者。共有1581例患者1:1随机分组接受了Opdivo联合化疗(789例)或单独化疗(792例)。所采用的化疗方案是现有标准治疗,卡培他滨+奥沙利铂,每3周一个周期;或亚叶酸、5 FU+奥沙利铂,每2周一个周期。

试验同时达到了总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)的主要终点,而且不同细分人群的数据都振奋人心。

肿瘤样本中PD-L1表达水平高(综合阳性分数[CPS]≥5)的患者获益最明显。在这些患者中,Opdivo联合化疗组死亡风险显著降低29%,中位OS延长3.3个月(14.4个月vs 11.1个月);疾病进展或死亡风险显著降低32%(中位PFS 7.7个月 vs 6.0个月)。Opdivo联合化疗组的1年总生存率(57% vs 46%)和1年无进展生存率(36% vs 22%)都高于单独化疗组。

PD-L1表达阳性且CPS≥1同样有获益。在这部分患者中,Opdivo联合化疗组死亡风险显著降低23%(中位OS 14.0个月vs 11.3个月);疾病进展或死亡风险显著降低26%(中位PFS 7.5个月 vs 6.9个月)。Opdivo联合化疗组的1年总生存率(56% vs 47%)和1年无进展生存率(34% vs 22%)也更高。

即便不考虑PD-L1表达情况,在所有入组患者中,仍然能看到Opdivo联合化疗带来的优势!Opdivo联合化疗组显著降低死亡风险20%(中位OS 13.8个月vs 11.6个月);疾病进展或死亡风险显著降低23%(中位PFS 7.7个月 vs 6.9个月)。Opdivo联合化疗组的1年总生存率(55% vs 48%)和1年无进展生存率(33% vs 23%)更高。

进一步分析表明,无论微卫星不稳定性状态如何,Opdivo联合化疗都有生存获益;大多数人口特征或疾病特征,都没有影响Opdivo联合化疗带来的生存期获益。

无论PD-L1表达水平如何,Opdivo联合化疗也都带来了更高的缓解率。

▲不同PD-L1表达水平的患者中,Opdivo联合化疗缓解率更高(数据来源:参考资料[1];制表:医学新视点)

研究没有观察到新的安全信号。在所有接受治疗的患者中,Opdivo联合化疗组59%患者和单独化疗组44%患者出现3-4级治疗相关不良事件。两组最常见(≥25%)的任何级别治疗相关不良事件是恶心、腹泻和周围神经病变。而且,总体人群中两组患者的健康相关生活质量均没有受到影响。

论文指出,在既往未经治疗的晚期胃、胃食管交界处或食管腺癌患者中,相较于仅化疗,Opdivo是第一个与化疗联用显示出优异OS、PFS获益和可接受安全性的PD-1抑制剂。Opdivo联合化疗代表了这些患者的新标准一线治疗。

值得关注的是,此前CheckMate-649中国亚组的主要结果也已公布,中国患者同样获益!该治疗方案在中国患者中的结果与CheckMate-649研究中的全球整体人群的结果一致。《2021版CSCO胃癌诊疗指南》也已将该方案纳入推荐,建议PD-L1 CPS≥5的HER2阴性胃癌患者,使用化疗联合Opdivo(1A类证据,Ⅰ级推荐)。

研究团队也对比讨论了其他免疫治疗胃癌的试验结果。在KEYNOTE-062研究中,针对晚期或复发性、PD-L1 CPS≥1以及PD-L1 CPS≥10的胃或胃食管结合部腺癌患者,Keytruda(Pembrolizumab)联合化疗与单独化疗相比都没有显著改善OS;在针对亚洲患者的 ATTRACTION-4研究中,一线治疗晚期胃癌和胃食管交界处癌,Opdivo联合化疗显著改善了PFS但未改善OS。研究团队表示,此次CheckMate-649和这两项研究之间观察到的疗效差异可能是由于研究设计(如统计考虑、生物标志物选择、患者群体、地理和治疗方案)和后续疗法的差异。

同期评论文章提到,越来越多证据支持检查点抑制剂在上消化道癌症治疗中的作用。在食管癌中,Keytruda已获得美国FDA批准用于CPS≥ 10的鳞癌二线治疗,已在试验中被证明与一线化疗联用可提高腺癌和鳞癌的存活率,Opdivo也已被FDA批准作为鳞癌二线治疗,无论 PD-L1表达如何。在早期可治愈癌症中,Opdivo新辅助治疗食管和胃食管结合部癌患者也带来无病生存期翻倍。

注:原文有删减

参考资料

[1] Yelena Y Janjigian, et al., (2021). First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00797-2