北京时代方略

ADC管线布局哪家强 且往第一三共瞧


目前,全球已经批准11款抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)上市,ADC药物正逐渐成为近年全球肿瘤药物研发和市场的热点领域。

来源: 赛柏蓝 

 

目前,全球已经批准11款抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)上市,ADC药物正逐渐成为近年全球肿瘤药物研发和市场的热点领域。

而今ADC药物概念的诞生源于一百多年前,诺奖得主德国科学家保罗·埃尔利希(Paul Ehrlich)曾提出“Magic bullets”(魔法子弹)设想:如果将细胞毒药物安装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上,便可能实现在不伤害正常细胞的前提下精确杀死癌细胞[1]。然而,ADC的设计和制备存在诸多技术难关:选择何种抗体和毒性药物可以在抑制副作用的同时保证效果,怎样保证抗体上搭载药物稳定不提前脱落等等。2000年全球首款ADC药物Mylotarg上市,但在之后的验证性临床试验中Mylotarg因未能延长生存期且安全性存疑,提前终止了试验。故,理论虽好但难在临床转化。

1、靠“魔法子弹”打开新局面

在这些肿瘤研发的医药企业中有一家公司,带着三个独特的ADC药物吸引了众人的目光,他就是经由百年历史的日本制药企业三共和第一制药合并后稳坐日本药企前三强的第一三共株式会社(Daiichi Sankyo)。

ADC药物是由抗体、连接子和载药三部分组成。这三个组成部分的细微差别便体现了公司在研发上的实力,也将直接影响ADC药物的疗效。

载药,第一三共基于早前第一制药与养乐多本社联合开发了拓扑异构酶I抑制剂盐酸伊立替康(CPT11)时的丰富经验,经过在公司内部评价过去合成的各种化合物,抑制拓扑异构酶I的抗癌药物浮出水面。

在确认了载药之后,如何完成连接子的设计便是ADC药物性能好坏的关键。第一三共作为后来者之所以能够在ADC的研究中成功开发出T-DXd,最主要是因为它对连接子进行了充分的设计。第一三共研发小组在合成并评价了上百种连接子的过程中发现,连接子在血液中很难裂解,如果进入细胞内,则可以被其中的酶裂解,使载药释放。载药也具有脂溶性,因此在癌细胞中从抗体上分离后,可透过由脂质形成的细胞膜排至细胞外,发挥被称为旁观者效应的、杀灭周围癌细胞的作用。尽管如此,载药的血中半衰期较短,因此不易发生不良反应。

作为ADC家族的“大哥”,T-DXd凭借独特的优势,吸引到阿斯利康(AstraZeneca)的关注,并在2019年3月签订协议,全球范围内共同研发推广T-DXd 。

T-DXd针对HER2阳性转移性乳腺癌的研究DESTINY-Breast01首次亮相于2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS),会后研究结果迅速发表于顶级期刊《新英格兰医学杂志》、2019年12月加速获FDA批准用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。紧随其后的是针对HER2 阳性晚期胃癌的DESTINY-Gastric01 研究,试验结果在2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上公布,并再次发表在《新英格兰医学杂志》,2021年1月在美国获批胃癌新适应症,成为全球首个用于靶向HER2阳性转移性胃癌的ADC药物。

同样,T-DXd 胃癌适应症在2020年12月也获得中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE) 认定的突破性疗法的资格。

2021年2月,T-DXd荣获第九届日本技术管理与创新典礼“总理奖”。同时,T-DXd在《临床癌症进展2021》报告中被选为“ASCO年度临床进展:GI肿瘤的分子分析驱动进展”的两项重大进展之一。关于T-DXd的临床发展项目正在全球范围内进行,在肺癌、肠癌等领域的临床试验都在如火如荼进行中!

2、多条管线积极推进

第一三共在ADC药物研发的道路上拼命拓展跑道,除了针对HER2 靶点的T-DXd,另一款靶向TROP2的ADC产品Dato-DXd同样因为其优秀的产品特质,再次携手阿斯利康,于2020年就ADC疗法Dato-DXd与第一三共达成全球合作。

Dato-DXd是一款靶向TROP2的抗体偶联药物(ADC),用于治疗基因组未发生改变的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)和三阴性乳腺癌(TNBC)患者。TROP2也是近两年发现的一种新型的泛癌种靶点。

在2021年5月5日-8日线上召开的ESMO 乳腺癌大会(ESMO Breast21)上发布的TROPION-PanTumor01 I期试验的最新临床研究数据显示, Dato-DXd用于治疗后进展的转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者初步客观缓解率(ORR)为43%、疾病控制率为95%,研究初期结果令人鼓舞。

HER3-DXd是第一三共的第三款重磅ADC 产品。

HER3基因属于受体酪氨酸的ERBB家族,包括EGFR、HER2、HER3、HER4。HER2必须与家族其他成员(如HER3)组成同源或异源二聚体,而HER3靶点潜在机制的研究表明,HER3信号的激活可以促进癌症转移[2]。

HER3在正常成人的胃肠道、生殖系统、皮肤、神经系统、泌尿道和内分泌系统中均有表达。HER3蛋白的过度表达与许多癌症相关,包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等。不少研发机构已将注意力由竞争激烈的HER2转移到HER3上,期冀这个与HER2同家族的靶点,也能作为肿瘤治疗的新靶点。

2021年6月4日即将召开的2021 ASCO年会上, HER3-DXd治疗局部晚期或转移性TKI耐药的EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的I期试验的疗效和安全性的口头报告也将会发布相关数据,本试验的初步数据为近期启动的HERTHENA-Lung01 II期试验提供了关键信息。目前全球尚无已获批上市的HER3靶向治疗药物, HER3-DXd或将成为“first-in class”。

注:原文有删减

参考文献

[1] Lambert JM. Antibody-Drug Conjugates (ADCs): Magic Bullets at Last!. Mol Pharm. 2015;12(6):1701–1702. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.5b00302

[2] F.-C. Bidard, C. K.Y. Ng, P. Cottu, S. Piscuoglio, et al. Response to dual HER2 blockade in a patient with HER3-mutant metastatic breast cancer[J]. European Society for Medical Oncology:Oxford University Press, 2015.

[3]Building on our ADC success: the challenge and promise of R&D at Daiichi Sankyo

https://www.daiichisankyo.com/our_stories/detail/index_4076.html