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给药 | 抗晕动病缓控释药物的研究现况


晕动病,又称运动病,是指因车、船或飞机等运输工具运动时产生摆动、旋转、颠簸等加速运动形式引起机体中枢及植物神经系统功能紊乱,刺激人体内耳前庭神经产生过量生物电而引发的疾病,临床表现为恶心、面色苍白、出冷汗、头晕、流涎、呕吐,甚至出现心律不齐、虚脱、休克等严重症状。

来源:CPhI制药在线 

 

晕动病,又称运动病,是指因车、船或飞机等运输工具运动时产生摆动、旋转、颠簸等加速运动形式引起机体中枢及植物神经系统功能紊乱,刺激人体内耳前庭神经产生过量生物电而引发的疾病,临床表现为恶心、面色苍白、出冷汗、头晕、流涎、呕吐,甚至出现心律不齐、虚脱、休克等严重症状。

目前,市面上常见的抗晕动病药物多为普通剂型,如盐酸苯环壬酯片,商品名为飞塞乐;盐酸地芬尼多片,商品名为眩晕停;茶苯海明片,商品名为乘晕宁,又称晕海宁。与普通制剂相比,缓控释制剂具有服药次数少、血药浓度波动小、安全性更高等优势。缓控释制剂包括缓释制剂和控释制剂。缓释制剂是指能长时间在体内缓慢持续释放药物以发挥长效作用的制剂;控释制剂是指通过制剂技术使药物定时、定位并匀速持续释放的一类制剂,能够实现血药浓度恒定,无"峰谷"现象,从而更好地发挥疗效。

01透皮给药制剂

相较于传统剂型,透皮给药制剂可以避免首关效应,减少胃肠道给药相关副作用,能够实现药物的缓慢释放,延长药物起效时间,减少用药次数;同时,还可通过给药面积灵活调节给药剂量,方便患者自主用药和随时终止用药。目前,应用于抗晕动病药物中的透皮给药剂型主要有贴剂、膜剂、微乳剂和脉冲给药制剂等。

在抗胆碱类药物中,东莨菪碱的中枢作用强,其用于晕动病的治疗已有百余年的历史,至今仍是最有效的抗晕动病药物之一。但其口服不易吸收,常规剂型存在疲劳、口干、视力模糊等不良反应,剂量大时甚至会使患者产生精神错乱和幻觉等,严重影响了其作为抗晕动病药物的临床应用。为克服东莨菪碱口服不易吸收、维持时间短以及副作用较大的缺点,20 世纪末美国ALZA公司研制出了东莨菪碱透皮贴(Transderm scop),成为全球第一个透皮贴剂,于1979 年经美国FDA 批准上市。目前,国内市售的有蚌埠丰原涂山制药有限公司生产的东莨菪碱贴片(批准文号:国药准字H10880042)。盐酸苯环壬酯是我国军事医学科学院毒物药物研究所首创的新一代高选择性中枢抗胆碱能抗晕动病Ⅰ类新药。此外,生姜作为传统中药,也具有明确的抗晕药理活性,我国民间多有在乘车(船)前将生姜切片包敷或贴于手腕、肚脐等部位来预防晕动病的应用历史,且效果良好,表明生姜的活性成分可能透过人体皮肤表面迅速起到预防晕动病的作用。

微乳可增加药物的溶解性和流动性、促进透皮吸收,其作用于皮肤角质层时,可增加脂质双层的流动性,促进药物的渗透;利用微乳为载体制备透皮制剂,工艺简单、载药量大,稳态透皮速率高且起效快。采用新型载药系统微乳技术制备氢溴酸东莨菪碱微乳透皮制剂,取SD大鼠腹部皮肤,采用改良后Franz 扩散池进行体外透皮吸收试验,考察微乳中油相含量、表面活性剂/助表面活性剂质量比值(即Km)、水相含量对该制剂经皮渗透吸收的影响,最优处方制得的微乳透皮制剂控释时间可达3~4 d,将SD大鼠无束缚地放入模拟晕船旋转装置的有机玻璃笼内建立晕船动物模型进行药效学试验,观察大鼠排粪、排尿、立毛、颤抖等行为的改变,结果显示,与口服氢溴酸东莨菪碱组相比,氢溴酸东莨菪碱微乳对预防、治疗晕动病等具有更显著的效果。

02鼻用缓控释制剂

温敏型原位凝胶是指以溶液状态制备和给药,在药用部位因温度变化刺激而发生相转变,形成凝胶化半固体的制剂,该类制剂具有良好的顺应性和缓控释能力,并具有生物利用度高的特点。采用壳聚糖/β-甘油磷酸钠混合体系载入氢溴酸东莨菪碱,通过调节该混合体系中壳聚糖的质量浓度、壳聚糖/β-甘油磷酸钠的配比、混合体系的pH 值等得到具有温敏性和缓释效果的壳聚糖/β-甘油磷酸钠载氢溴酸东莨菪碱温敏型鼻用原位凝胶剂。其累积释放度研究结果显示,氢溴酸东莨菪碱原料药在1 h 内的累积释放度为93%,该制剂具有明显的缓释特征。

03口服缓释制剂

纳米粒-微球系统(NiMS)是一种采用高分子材料以及包载技术将纳米粒包裹到微球中形成的用于药物包载的新型给药系统,是一种可用于实现药物在胃肠道特定部位高效释放的优良载体。相对普通微囊,NiMS系统对药物释放具有更好的调控作用,并且可以减少局部刺激和毒副作用,尤其在蛋白药物包载和缓控释制剂中应用较多。

茶苯海明为苯海拉明与8-氯茶碱的复合物,为组胺H1受体拮抗剂,临床主要用于治疗晕动病、眩晕以及妊娠呕吐。我国上市的相关剂型有茶苯海明片和茶苯海明含片。对于长途旅行的人们来说,需频繁给药,且血药浓度易出现峰谷波动,产生嗜睡、疲乏、头晕等副作用;此外,该药味道苦麻,而且其麻味滞留感非常强,现上市的茶苯海明口含片中虽加入了矫味剂,但其崩解缓慢,在口腔中存留时间长,口舌麻痹感依旧较强。为了既能掩盖其苦麻味,又能延缓药物的释放,英国Horner公司在原普通片剂基础上,研制了缓释片和缓释胶囊,其中日服2 次的缓释胶囊可用于晕动病的防治,很受临床欢迎。目前,国内海南赛立克药业有限公司生产的茶苯海明缓释胶囊已获批上市(批准文号:国药准字H20090143)。

目前有效的抗晕动病药物主要包括抗胆碱类药,如东莨菪碱、盐酸苯环壬酯等;抗组胺药,如茶苯海明、苯海拉明等;拟肾上腺素类药,如苯丙胺、麻黄碱等;镇吐药,如盐酸地芬尼多、多潘立酮等;钙拮抗剂类药,如桂利嗪等;以及部分中药,如生姜、天麻等。这些药物大多数为普通剂型,如普通片、胶囊、注射剂和中药饮片或中药合剂等。缓控释类制剂则仅有东莨菪碱贴剂和茶苯海明缓释胶囊,故开发药效持续时间长、服药次数少、毒副作用小的抗晕制剂具有一定的创新性、临床意义及市场前景。

参考资料:

[1]曾媛,张芸,吴芬,刘辉.抗晕动病缓控释药物的研究进展[J].中国药房,2020,31(24):3060-3066.

[2]刘圆圆,付伟,郑爱萍.晕动病防治药物研究进展[J].国际药学研究杂志,2014,41(05):569-574.