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复盘罗氏tominersen三期试验暂停原因 分析师提出四个假设


今年3月,罗氏对亨廷顿舞蹈症药物tominersen的三期试验按下了暂停按钮。现在,罗氏正在对试验进行复盘,以期查明出现问题的原因,但目前仍没有得到满意的答案。

编译丨范东东

今年3月,罗氏对亨廷顿舞蹈症药物tominersen的三期试验按下了暂停按钮。现在,罗氏正在对试验进行复盘,以期查明出现问题的原因,但目前仍没有得到满意的答案。

本周二,罗氏公布了tominersen后续试验数据,旨在为该制药商为何停止其III期试验提供一些线索。但Stifel分析师在周三给客户的报告中写道,真实情况可能比较复杂。罗氏表示,在独立数据委员会“对接受tominersen疗法受试者的治疗收益和安全风险提出质疑”后,罗氏决定停止针对亨廷顿蛋白和突变体的反义药物tominersen的晚期临床试验。

2017年,罗氏通过支付给Ionis制药公司4500万美元的许可费,获得了tominersen药物资产的权利。截至目前,罗氏已在全球18个国家募集了791名受试者参加亨廷顿舞蹈症GENERATION HD1三期临床试验。该试验是一项双盲、安慰剂对照的临床研究,亨廷顿舞蹈症病史超过25个月的病人被随机分为3组,分别于每2个月服用120毫克剂量tominersen,每4个月服用120毫克剂量tominersen,或安慰剂治疗。

试验结果显示,就改善患者症状而言,tominersen展现出的治疗效果比安慰剂组还要差,并且尤其在大剂量患者组中,疗效表现尤为劣势。Stifel分析师表示,虽然关于为何需要暂停给药的具体理由尚不清楚,但尚未明确较高剂量tominersen反而疗效更差的根本原因。Stifel分析师认为,关于可能导致tominersen试验暂停的因素有4个可能的假设,比如包括药物无法在体内有效地分散,该药物攻击了“良性的”亨廷顿蛋白,又或是tominersen具有特定的毒性问题,使其不适用于更高剂量的给药。

Stifel写道,罗氏本周二公布的数据,并没有真正将上述原因中的任何一个与该药物的性能联系起来,因此Stifel推测造成试验失败的原因,更有可能是多种因素共同作用的结果。以生物分布为例,“如果仅是tominersen在患者体内的生物分布是失败的元凶,那么就难以解释tominersen在所有试验终点上都存在恶化趋势的现象,相反tominersen有可能在某些认知测试中趋向更好的疗效结果。”

该药物是是一反译核酸药物,与亨廷顿mRNA结合后,可以通过降解mRNA降低有毒蛋白的表达,改变舞蹈症的病程进展。在一项I/II期临床中,tominersen显著降低了脊髓液中变异亨廷顿蛋白水平,但晚期试验的结果说明,早期试验的结果并未转化为真实的疗效。由于似乎未发现安全问题,因此目前来看,该疗法存在的缺陷应该是疗效不确切。

罗氏指出,委员会的决定并没有涉及新的安全风险。不过去年3月,罗氏暂停了这项名为GEN-PEAK的研究,因为研究人员发现了两例与该药物无关的鞘内导管相关感染。和Ionis发现的另一款重磅ASO、SMA药物Spinraza类似,tominersen也需要脊髓给药,因此上述的感染可能是和给药方式有关。

Stifel还提出了一个值得注意的市场观点,那就是如果导致tominersen停药的问题,在其他ASO药物中也存在,对于Ionis来说将是一个巨大的挑战。相反,对于uniQure及其针对亨廷顿氏症的基因疗法AMT-130则是一个巨大的市场机会。此前,uniQure基因疗法AMT-130的临床搁置已被FDA解除。【相关阅读:FDA解除两项基因疗法临床暂停,针对血友病及亨廷顿病

参考来源:What caused Roche's Huntington's drug tominersen to hit the skids in late-stage test? It's complicated, analysts say