北京时代方略

除了罗氏 还有哪些HER2靶点成药「破局者」?


如今靶向药物研发早已成为市场主流。尤其是单抗药物,凭借其高靶向性可直达病变细胞,具有减少正常细胞受损、减少副作用的独特优势,被广泛应用于恶性肿瘤等临床治疗。

来源: Insight数据库 

文 | 粽哥2025

如今靶向药物研发早已成为市场主流。尤其是单抗药物,凭借其高靶向性可直达病变细胞,具有减少正常细胞受损、减少副作用的独特优势,被广泛应用于恶性肿瘤等临床治疗。

与此同时,在单抗药物的迅速发展下,大分子生物药也早已取代传统的小分子化学药物,成为当下研发热点。

目前,抗体药物的研发已经涵盖 PD-1/PD-L1、VEGF、TNFα、HER2、EGFR、CD20 等热门靶点。其中,被称为乳腺癌「杀手」的 HER2 靶点药物,凭借着双抗和抗体偶联药物(ADC)的热门研发,备受关注。

HER2 靶点药物:乳腺癌「杀手」

乳腺癌被称为「粉红杀手」,是女性发病率第一的恶性肿瘤。

根据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的 2020 年全球最新癌症数据显示,乳腺癌新增人数达 226 万,首次超过肺癌(220 万例),成为全球第一大癌种,约占新发癌症病例的 11.7%。其中,中国新发乳腺癌 41.6 万例,占女性新发癌症总数的 19.9%,排名第一。

目前,乳腺癌治疗包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗,根据乳腺癌不同的分子分型(主要有 ER、PR 和 HER2 三个指标),采取不同的治疗方式。

乳腺癌指南中针对乳腺癌的分子分型

资料来源:CSCO 2019、野村东方国际证券

例如,HR 阳性主要是内分泌治疗,包括抑制雄激素转变雌激素,降低雌二醇水平为目的的芳香化酶抑制剂、卵巢功能和孕激素抑制剂药物;三阴性乳腺癌则仍以传统的化疗药物为主;靶向药物则普遍应用于 HER2 阳性的治疗(乳腺癌的靶向治疗,主要围绕 HER-2 阳性致癌位点来进行)。

HER-2(人类表皮生长因子受体 2),亦称为 Neu、ErbB-2、CD340(分化群 340)或 p185,是一种由 ERBB2 基因编码的蛋白质。HER-2 基因是影响乳癌预后的一个重要因素,大约有 25%-30% 左右的乳癌患者,受到体内癌细胞 HER-2 基因过量表现的影响。HER2 阳性,意味着该基因发挥作用,抑制细胞凋亡,促进增殖,大大增加癌细胞的侵染力。

因此,能在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点的相应治疗药物的靶向治疗,可以在乳腺癌术前新辅助、术后辅助、晚期一二线治疗中全线得到应用。

乳腺癌 Patient flow

来源:NCCN,CSCO,Pubmed,国金证券研究所

罗氏:HER2 靶向药物「收割机」

如果说诺和诺德是糖尿病市场的霸主、吉利德科学是治疗丙肝和乙肝的「神奇公司」,那么罗氏制药不仅是全球医疗诊断龙头,还是 HER2 靶向药物「收割机」。

治疗乳腺癌的靶向药物主要分为抗体类药物和小分子化合物两种,前者包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗,后者包括拉帕替尼、奥拉柏利、帕布昔利布等。

从产品数量看,手握 3 款抗 HER2 阳性药物和 1 款治疗三阴性乳腺癌的肿瘤免疫药物的罗氏制药,足以证明它是乳腺癌的「克星」。

中美乳腺癌指南中主要的靶向药物

资料来源:CDE、CSCO 2019、 NCCN 2020、野村东方国际证券

1、曲妥珠单抗(赫赛汀)

由罗氏旗下基因泰克公司研发的曲妥珠单抗,是全球第一个靶向抗 HER2 的人源化单克隆抗体,于 1998 年获得美国 FDA 批准上市,2002 年 9 月国内获批上市。

截至目前,曲妥珠单抗已获批包括 HER2 阳性的早期乳腺癌、HER2 阳性转移性乳腺癌及 HER2 阳性的胃食管交界处腺癌等适应症。

HER-2 单抗作用机制

2、帕妥珠单抗(帕捷特)

帕妥珠单抗是罗氏研发的另外一款靶向抗 HER2 的重组人源化单抗,其靶向细胞为人表皮生长因子受体 2 蛋白 (HER2) 的二聚化结构区,通过抑制配体-启动细胞内信号的两条主要信号通路,丝裂原-激活的蛋白 (MAP) 激酶和磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K),从而导致细胞生长停止和凋亡,于 2012 年 6 月获美国 FDA 批准上市,2018 年国内获批上市,并被纳入国家医保目录。

3、恩美曲妥珠单抗(赫赛莱)

恩美曲妥珠单抗分别于 2013 年、2020 年在美国、中国获批上市,是一种靶向 HER2 的抗体-药物偶联物(ADC),含有人源化抗-HER2 IgG1 曲妥珠单抗,该抗体通过稳定的硫醚连接体 MCC(4-[N-马来酰亚胺甲基] 环己烷-1-羧酸酯)与微管抑制药物 DM1(美坦辛衍生物)共价结合,将使新辅助治疗后仍残存病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者复发或死亡风险降低 50%。

恩美曲妥珠单抗是全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物(ADC),也是中国第一个 HER2 靶向 ADC 产品,填补了我国新辅助治疗后 non-pCR HER2 阳性乳腺癌患者的治疗空白。

罗氏的这三大乳腺癌药物,已建立起从最初的新辅助治疗、术后的辅助治疗、以及晚期一线治疗全程的抗 HER2 治疗体系,帮助乳腺癌患者实现从早期到晚期的全程全覆盖。

值得一提的是,除了 HER2 阳性乳腺癌以外,罗氏在三阴性乳腺癌治疗上也有所突破,其研发的抗 PD-L1 肿瘤免疫治疗药物阿替利珠单抗,作为全球首个治疗三阴性乳腺癌的肿瘤免疫疗法药物已获得美国药监局批准。

国内 HER2 靶点药物研发情况

众所周知,一旦原研药的专利到期后,仿制药就会蜂拥而至。随着竞争者越来越多,对原研药的冲击就会越来越大。这也是罗氏这几年面临的重大问题。

尽管曲妥珠单抗自上市以来,已为罗氏贡献了超过 1000 亿美元的销售收入,但是随着专利期的到来,仿制药陆续获批上市,近几年的销售额也随之下滑。

此前,赫赛汀的印度、欧盟和美国专利分别在 2013 年、2014 年、2019 年到期,曲妥珠单抗生物类似药也陆续上市。其中,印度 Mylan 公司研发的 Hertraz 和韩国药企 Celltrion 研发的 Celltrion 分别在 2013 年、2014 年获批上市,对赫赛汀的销售造成冲击。数据显示,赫赛汀 2019 年销售额同比下降 13.5%,2020 年在新冠疫情的冲击下,更是「雪上加霜」地大幅下降了 38%。

尽管如此,每年不断新增病例的乳腺癌治疗临床需求还远未能满足,市场的「蛋糕」依旧很大。

从国内的在研管线看,根据 Insight 数据库显示,目前国内布局研发 Her2 靶点大分子药物的药企超过 20 家,其中超过 10 款为 ADC 药物,进度最快的第一三共/阿斯利康(trastuzumab deruxtecan)、荣昌生物(RC48)、百奥泰(BAT8001)等产品处于 III 期临床研究阶段。

国内在研的 HER2 单抗进展

图片来源:Insight 数据库(https://db.dxy.cn/v5/home)

从国内 HER2 靶点药物的获批情况看,目前进度最快的复宏汉霖和三生国健已经「修成正果」。

2020 年 8 月,复宏汉霖的曲妥珠单抗生物类似药(汉曲优)获批上市,用于治疗 HER2(人表皮生长因子 2)阳性早期乳腺癌、HER2 阳性转移性乳腺癌,以及未经治疗的 HER2 阳性转移性胃癌或胃/食管交界处腺癌。

另外,三生国健(三生制药)研发的伊尼妥单抗(赛普汀)于 2020 年 6 月获国家药监局批准上市,用于治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌。据介绍,由于伊尼妥单抗与曲妥珠单抗虽然在 F(ab')2 氨基酸序列上没有变化,但是 Fc 改了 2 个氨基酸。因此并不是曲妥珠单抗的生物类似药,而是三生制药的独家创新药。

多方案推进 HER2 靶点成药

正如前文所言,除了单抗药物的研发以外,双抗、ADC 等药物的研发也处于火热之中。庆幸的是,目前的研究成果已经表明,HER2 靶点也能通过双抗、ADC 等多方案推进靶点成药。

目前,全球已经有两款 HER2 ADC 药物获批上市,一款是前面提到的由罗氏研发的恩美曲妥珠单抗(T-DM1),另一款是阿斯利康/第一三共研发的 Enhertu(DS-8201),于 2019 年获 FDA 批准上市,目前适应症包括 HER2 阳性乳腺癌、HER2 阳性胃或胃食管交界(GEJ 腺癌)。

国内 HER2 ADC 药物研发进度靠前的是荣昌生物(III 期、NDA)、浙江医药(II/III 期)、东曜药业(III 期)。其中,荣昌生物的 RC48(维迪西妥单抗)的 HER2 阳性晚期或转移性胃癌适应症已经在 2020 年 8 月提交新药上市申请,并获得中国药监局正式受理,纳入优先审评审批程序,预计最快 2021 年下半年获批上市,而 HER2 低表达乳腺癌适应症目前处于Ⅲ期临床研究。

国内在研的 HER2 ADC 进展

图片来源:Insight 数据库(https://db.dxy.cn/v5/home)

根据研究结果显示,RC48 采用的是对 HER2 具有高度选择性的创新型抗体 Disitamab。与曲妥珠单抗相比,Disitamab 对 HER2 亲和力更高,EC50 为 6.4pM,而曲妥珠单抗的 EC50 达 20.1。由于亲和度高,临床达标的剂量可能相对更低,副作用可能更小。

另外,康宁杰瑞研发的 KN026 是抗 HER2 双特异性抗体,可同时结合 HER2 的两个非重叠表位,导致双 HER2 信号阻断,达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗单用及联用的效果,如展示出更高的亲和力,以及在 HER2 阳性肿瘤细胞株中具备优效的肿瘤抑制作用。同时,KN026 对 HER2 中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。

KN026 与 KN046 的协同作用机制

数据来源:公司官网

目前,康宁杰瑞正在进行 KN026 的多项联合疗法临床研究:例如,KN026 与赛诺菲的多西他赛联合治疗 HER2 阳性乳腺癌患者的临床试验;KN026 与 PD-L1/CTLA-4 双特异性单域抗体 KN046 的联合疗法;KN026 联合哌柏西利或 KN026 与哌柏西利和氟维司群联合,用于曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗失败的 HER2 阳性局部晚期不可切除和/或转移性乳腺癌的治疗,目前处于临床Ⅱ期阶段。

除此以外,北京天广实自主研发的 MBS301(注射用重组人源化双功能单克隆抗体 MBS 301),是一种创新型的 HER2 双特异性抗体,已开展的临床适应症为 HER2 阳性转移性乳腺癌、胃癌、胰腺癌等实体瘤,目前处于临床 1 期。

国内在研的 HER2 双抗进展

图片来源:Insight 数据库(https://db.dxy.cn/v5/home)

结语

总体而言,发展潜力仍然巨大的乳腺癌,目前也依然存在未彻底满足的临床需求,手握多款 HER2 靶向药物的罗氏,俨然成为乳腺癌市场的绝对霸主。

但是,就在罗氏的曲妥珠单抗专利到期之际,一方面国内外的生物类似药陆续上市「搅局」,而在罗氏和阿斯利康/第一三共各自的 HER2 ADC 药物获批上市后,无疑也增强了荣昌生物、浙江医药、东曜药业等国内药企进行 HER2 ADC 药物研发的信心。

另一方面,以康宁杰瑞、北京天广实为代表的靶向 HER2 的双抗「破局者」,也在加快推进 HER2 靶点多方案成药的可能性。

实际上,罗氏乳腺癌研发管线转型升级的案例和多方案推进 HER2 靶点成药的「破局者」,充分诠释了当下医药研发「大分子生物药取代小分子化学药」、「双抗、ADC 药物接棒单抗药物」的趋势。