北京时代方略

浅析:有机磷类前药设计原理


无机磷酸盐供作药用的历史已经有很久了,比如磷酸镁和磷酸铝可作为抗酸药,磷酸二氢钠可用于利尿和缓泻,但是药用有机磷化合物的发展过程则比较曲折。Fiske早在1929年就已经发现了ATP,而且二十世纪40年代人类进一步发现有机磷化合物不仅仅只存在于核酸中,同时有机磷化合物也是所有细胞不可缺少的重要组成部分。

来源: 药渡 

 

无机磷酸盐供作药用的历史已经有很久了,比如磷酸镁和磷酸铝可作为抗酸药,磷酸二氢钠可用于利尿和缓泻,但是药用有机磷化合物的发展过程则比较曲折。Fiske早在1929年就已经发现了ATP,而且二十世纪40年代人类进一步发现有机磷化合物不仅仅只存在于核酸中,同时有机磷化合物也是所有细胞不可缺少的重要组成部分。但是随着有机磷杀虫剂的发现和应用,虽然在农药界大放异彩,但是也让“毒性有机磷”深入人心。直到抗肿瘤药环磷酰胺的研制成功,才为含磷药物的发展带来了曙光,经过人类数十年的努力,含磷药物的研究已从抗肿瘤、杀虫等领域逐渐扩展到了抗菌、抗病毒、强心、降压、酶抑制等多个领域,展现欣欣向荣的大好局面。

01

磷酸酯类药物

地塞米松和倍他米松均属于糖皮质激素类药物,二者的差异仅为C-16位的差向异构体,研究表明,倍他米松是地塞米松疗效的1.5倍。将二者C-21位的羟基与磷酸成酯后分别得到地塞米松磷酸钠和倍他米松磷酸钠衍生物,该前药具有较好的水溶性,极大地改善地塞米松和倍他米松因缺少亲水基团而水溶性太小的缺点,可制成针剂,在一定程度上降低了地塞米松和倍他米松的钠潴留副作用。

磷苯妥英钠是抗癫痫药苯妥英钠的磷酸酯化后的前药,于1996 年在美国上市。但相对于苯妥英钠而言,患者的耐受性更佳,且其副作用更低,如使用磷苯妥英钠患者发生紫色手套综合征的几率比使用苯妥英钠要低得多;同时磷苯妥英钠可进行肌肉或静脉注射,肌肉注射后在30 min 内达到治疗所需的血药浓度。因此在美国,该药物已经替代苯妥英钠在临床上使用,并首选于苯二氮卓类治疗无效的痉挛性癫痫的治疗,不过至今国内尚未见其进口及申请临床。

与磷苯妥英钠类似,克林霉素磷酸酯是克林霉素糖环2-位羟基磷酸酯化后的衍生物,该前药在体外无抑菌活性,但进入体内后经磷酸酯酶水解后即可生成克林霉素而发挥抗菌活性。克林霉素磷酸酯较克林霉素的水溶性提高,可用于肌肉或静脉注射,由于酯化后其磷酸酯高度极化,可快速的通过磷脂双分子层,完成细胞间的扩散,所以相对于克林霉素盐酸盐,其注射的疼痛感显著降低。同时克林霉素磷酸酯也可进行局部用药,如用于皮肤疾病时,由于皮肤表面的磷酸酯酶活性低,水解释放出克林霉素的速度慢,则克林霉素的副作用如腹泻及假膜性结肠炎等发生率极低。

02

环磷酰胺

1958年环磷酰胺首次被报道具有抗癌活性,而FDA则于次年批准其用于癌症的治疗。氮芥能使得碱基发生烷基化反应从而使DNA 功能丧失,因而展现出抗肿瘤的活性。在对氮芥类结构进行优化设计时引入磷酰基作为烷基化反应(反应部位是β-氯乙胺基)的载体结构,从而构建环磷酰胺类抗癌药。它们自身并不具备抗癌活性,需要在体内被肿瘤细胞中高活性的磷酰胺酶选择性地水解为高活性的去甲氮芥才发挥烷基化的活性。相较于活性很强的氮芥而言,环磷酰胺类前药对肿瘤细胞的选择性得到了极大的改进,毒性大为降低。环磷酰胺环外的氯乙基移至环上的氮原子后得到异环磷酰胺,其作用机制与环磷酰胺类似,但治疗指数更高,毒性更小,与其他烷化剂无交叉耐药性。

03

阿德福韦及其酯

阿德福韦是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷衍生的含磷抗病毒药物,该化合物有游离的膦酸基,极性过大,脂溶性差,口服生物利用度只有10%,不利于其在胃肠道中吸收。将其膦酸基转化为二酯衍生物后即可克服这一问题,如将其酯化后得到的阿德福韦酯,脂溶性增强,在体内被水解为阿德福韦而发挥抗病毒作用,口服生物利用度可达到30%~45%;又如替诺福韦酯,相较于阿德福韦而言,其耐药性更低,安全性更高。

由上述实例可知,在药物设计中,一方面将药物设计为磷酸酯或磷酰胺的形式,提高药物的脂溶性、选择性及生物利用度,降低副作用;另一方面,可以使原药保留磷酸或使其成为单酯药物,可以提高药物的水溶性,从而制备水溶性的剂型以方便临床使用。

参考资料:

白东鲁, 陈凯先. 高等药物化学[M]. 北京: 化学工业出版社, 2011.