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KRAS抑制剂再添生力军 礼来创新疗法即将开展临床试验


KRAS基因是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一,它的突变除了直接促进肿瘤细胞的增殖和生存以外,还能够对肿瘤微环境产生影响。因为它的表面缺乏能够与小分子药物结合的“口袋”,KRAS蛋白在历史上也是著名的“不可成药”靶点。

来源:药明康德 

 

KRAS基因是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一,它的突变除了直接促进肿瘤细胞的增殖和生存以外,还能够对肿瘤微环境产生影响。因为它的表面缺乏能够与小分子药物结合的“口袋”,KRAS蛋白在历史上也是著名的“不可成药”靶点。不过针对KRAS突变体的药物开发近年来获得突破,安进(Amgen)和Mirati Therapeutics公司针对KRAS G12C突变体的小分子抑制剂已经进入关键性临床开发阶段,其中安进的KRAS G12C抑制剂已经获得FDA的优先审评资格,有望在今年获批。

日前,礼来(Eli Lilly and Company)公司宣布,将在今年4月召开的AACR年会上公布其新一代KRAS G12C特异性抑制剂LY3537982的临床前研究结果。基于积极的临床前结果,该公司计划在今年启动1期临床试验,检验这一候选药物的安全性和潜在疗效。

AACR发布的摘要中显示,这款特异性KRAS G12C抑制剂在体外实验中表现出良好的活性。KRAS的激活需要与GTP结合,KRAS G12C抑制剂通过与KRAS G12C突变体的结合,将KRAS锁死在与GDP结合的状态,从而抑制KRAS的信号传导。在携带KARS G12C变异的肺癌细胞系中,LY3537982抑制KRAS与GTP结合的IC50达到3.35 nM。在多种包含KRAS G12C基因变异的小鼠肿瘤模型中,LY3537982能够显著抑制肿瘤增殖或导致肿瘤完全消退。

临床前研究还发现,某些靶向疗法与LY3537982联用可能产生更好的抗癌效果,其中包括特异性AurA抑制剂LY3295668和EGFR抑制剂cetuximab。

研究人员表明,这款强效KRAS G12C抑制剂有望接近完全抑制KRAS蛋白的激活,从而可能为携带KRAS G12C基因变异的患者提供最大限度的临床获益。

注:本文旨在介绍医药健康研究,不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。

参考资料:

[1] Lilly rejoins KRAS race with swipe at Amgen and Mirati, plans 2021 clinical trial. Retrieved March 11, 2021 from https://www.fiercebiotech.com/biotech/lilly-rejoins-kras-race-swipe-at-amgen-and-mirati-plans-2021-clinical-trial

[2] 1259 - Preclinical characterization of LY3537982, a novel, highly selective and potent KRAS-G12C inhibitor. Retrieved March 11, 2021, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9325/presentation/2344