北京时代方略

HER2 ADC混战在即!恒瑞、科伦、荣昌加速布局抢夺市场


进入2021年,HER2 ADC药物屡次刷屏,从DS-8201到BAT8001,再到ARX788,动作频频。

来源: 新浪医药新闻 

 

进入2021年,HER2 ADC药物屡次刷屏,从DS-8201到BAT8001,再到ARX788,动作频频。

1月15日,Enhertu晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界(GEJ)腺癌适应症获FDA批准,成为首个被批准治疗HER2阳性胃癌的抗体偶联药物。1月末,阿斯利康公布了Enhertu上市首年的业绩:全球销售2亿美元,成绩十分骄人,其中阿斯利康从第一三共获得9400万元的净利润分成。

2月8日,百奥泰的BAT8001主要疗效指标PFS相比对照组(拉帕替尼联合卡培他滨)未达到预设的优效目标。经公司审慎考量,中止BAT8001的临床试验。BAT8001是由抗HER2单克隆抗体通过稳定的硫醚键与毒素-连接子Batansine(一种美登素衍生物)形成共价连接而成的一款ADC药物。

2月24日,新码生物(浙江医药)收到国家药监局核准签发的注射用重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联物(ARX788)的《药物临床试验批准通知书》,同意开展用于胃癌和胃食管连接部腺癌治疗的II/III期临床试验。

三则消息,有乐观、有悲观,国内HER2 ADC药物上市冲刺在即。

全球的竞争

ADC药物即抗体偶联药物,是将单克隆抗体(Antibody)药物的高特异性和小分子细胞毒药物(Cytotoxic drug)的高活性相结合,用以提高肿瘤药物的靶向性,减少毒副作用。与传统的完全或部分人源化抗体相比,ADC因为能在肿瘤组织内释放高活性的细胞毒素而理论上疗效更强。

HER2 ADC即靶向HER2的ADC药物,目前全球共两款HER2 ADC药物获批上市,分别是罗氏的Kadcyla(T-DM1)和阿斯利康/第一三共的Enhertu(DS-8201),前者于2013年获FDA批准上市,获批的适应症包括HER2阳性转移性乳腺癌和HER2阳性早期乳腺癌;后者于2019年12月获FDA批准上市,适应症为HER2阳性乳腺癌,2021年1月将适应症拓展至HER2阳性胃或胃食管交界腺癌。

(1)Kadcyla

Kadcyla于2013年上市后,凭借显著的疗效和独特的机制,迅速在全球市场崭露头角,2019年已跻身“重磅炸弹”行列,2019年全球销售额达13.93亿瑞士法郎。2020年销售额更是达到17.45亿瑞士法郎,同比增长25%。

图:2013-2020年T-DM1全球市场销售额(亿瑞士法郎)

数据来源:罗氏财报

2020年1月22日,Kadcyla在国内上市,适应症为接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后,仍残存侵袭性病灶的、HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。但目前TDM-1售价较为昂贵,100mg的售价为19282元/支,以50kg患者为例,考虑买七赠七的赠药计划后,年治疗费用约26万元。根据Wind医药库,2020年Kadcyla样本医院销售额达1665万元。

值得一提的是,Kadcyla位于2020年医保谈判目录中并尝试冲击医保,但最终由于价格因素未成功纳入。笔者认为,Kadcyla作为国内目前唯一一款上市的HER2 ADC,空间广阔,降价动力不足。但随着DS-8201等HER2 ADC国内上市的逼近,Kadcyla纳入医保的动力将更加强烈,有望于2021年纳入医保。

(2)Enhertu

Enhertu是HER2 ADC药物中当之无愧的Best in class药物。在一项名为DESTINY-BREAST01的关键Ⅱ期临床试验中,纳入了184例T-DM1耐药/难治性的HER2阳性转移性乳腺癌女性患者,所有患者接受Enhertu(每3周一次,每次5.4mg/kg)治疗。疗效数据显示,试验ORR高达60.9%,其中,6%患者完全缓解(CR),54.9%患者达到部分缓解(PR),所有患者和无症状脑转移患者的中位PFS分别为16.4个月和18.1个月。超过1年的PFS和6%的CR率令全球震惊,奠定了Enhertu的霸主地位。

在如此出色的数据背后,蕴藏着Enhertu药物精妙的设计。一方面,Enhertu使用的细胞毒药物为一种创新DNA拓扑异构酶抑制剂,该抑制剂活性为伊立替康的10倍,相较于微管抑制剂,更不容易在乳腺癌患者中出现耐药;另一方面,Enhertu采用了可剪切Linker,小分子毒素可透过细胞膜,进入附近低表达的肿瘤细胞中,发挥旁观者效应(bystander effect),更好地杀灭肿瘤。

2021年1月,Enhertu的胃癌适应症更是抢先一步,率先获FDA批准上市。与伊立替康/紫杉醇组相比,Enhertu的疗效数据亮眼,EnhertuVS化疗组OS为12.5个月 VS 8.4个月,PFS为5.6个月 VS 3.5个月,成为全球首个获批治疗HER2阳性胃癌的抗体偶联药物。

表:Enhertu与伊立替康/紫杉醇治疗胃癌临床结果对比

国内的布局

目前,国内布局HER2 ADC的企业包括荣昌生物、浙江医药(新码生物)、东曜药业、科伦药业、恒瑞医药等。其中,研发居前的包括荣昌生物(Ⅲ期、NDA)、浙江医药(Ⅱ/Ⅲ期)、东曜药业(Ⅲ期)。

荣昌生物的RC48使用的为对HER2具有高度选择性的新型抗体disitamab。与曲妥珠单抗相比,disitamab对HER2亲和力更高,EC50为6.4pM,而曲妥珠单抗的EC50达20.1。由于亲和度高,因此,临床达标的剂量可能相对更低,副作用可能更小。

2020年8月,RC48的HER阳性晚期或转移性胃癌适应症申报上市,并纳入优先审评审批程序,成为国内首个申报晚期胃癌适应症上市的HER2 ADC药物。

浙江医药的ARX788由曲妥珠单抗与AS269偶联而成。AS269全称Amberstatin,是Ambrx公司专有的、强效的微管蛋白抑制剂,可与抗体内合成氨基酸形成高度稳定的共价键。ARX788的核心技术在于非天然氨基酸定点偶联技术,通过引入非天然氨基酸pAF,定点偶联细胞毒药物AS269,形成稳定性高、均一性好的肟键,降低细胞毒药物在体内的脱靶毒性。

Ambrx非天然氨基酸技术

数据来源:Ambrx

从竞争格局上看,尽管目前国内仅有Kadcyla一款HER2 ADC获批上市,但是,HER2 ADC拥挤的研发管线令人担忧。前面有Kadcyla的先发优势以及DS-8201出色的临床数据压阵,后面有诸多创新药企业的追赶,更不乏恒瑞、科伦这样的制药龙头,一旦他们的产品上市,尽管姗姗来迟,凭借强大的市场营销能力,亦能给市场带来巨大的变数。

因此,制药企业应从加速研发和布局小适应症等思路着手变革。一方面,与时间赛跑,加速研发,争取获得更加积极的临床结果,迫不得已时选择“壮士断腕”亦不失为一种智慧,正如百奥泰的BAT8001,中止临床,将宝贵的资源聚焦于Trop-2 ADC等品种;另一方面,选择一条人迹罕至的道路,避免在乳腺癌、胃癌等适应症上扎堆,唯有如此,方有机会以Ⅱ期数据上市,减少研发成本并缩减研发周期。这里,不得不夸荣昌生物领导者的远见,早早布局了胃癌、尿路上皮癌、胆道癌、非小细胞肺癌等适应症,未来有望多点开花,成为HER2 ADC国内市场的弄潮儿。

RC48临床进展

数据来源:荣昌生物