北京时代方略

治疗型肿瘤mRNA疫苗初显临床疗效


美国生物技术公司Moderna最近在ESMO TAT年会上公布了其IL-12 mRNA肿瘤疫苗MEDI1191的一期临床结果。这个临床招募10位失败1-2种疗法、至少有两个病灶(一个用于瘤内注射、一个用于观察全身应答)的实体瘤患者,同时使用MEDI1191和PD-L1抗体Durvalumab。结果10位患者中有两位(HNSCC、恶黑)出现部分应答,没有患者发生三级以上不良反应。

来源: 美中药源 作者: 路人丙 

 

新闻事件

美国生物技术公司Moderna最近在ESMO TAT年会上公布了其IL-12 mRNA肿瘤疫苗MEDI1191的一期临床结果。这个临床招募10位失败1-2种疗法、至少有两个病灶(一个用于瘤内注射、一个用于观察全身应答)的实体瘤患者,同时使用MEDI1191和PD-L1抗体Durvalumab。结果10位患者中有两位(HNSCC、恶黑)出现部分应答,没有患者发生三级以上不良反应。

药源解析

去年新冠横空出世之前肿瘤一直是mRNA技术的主攻方向,但是和新冠不同肿瘤与免疫系统的博弈要复杂很多、这也是肿瘤疫苗多年进展有限的原因。当然这样表面上比较不算公平,因为90%的新冠患者不用疫苗就可以战胜新冠。可能有更多人的免疫系统成功地控制了肿瘤的发生,需要使用肿瘤疫苗的是少数击败免疫系统的个别肿瘤,可能更接近于新冠的重症人群。另外MEDI1191是治疗性疫苗,在免疫系统已经无力翻盘时入场。而新冠疫苗是预防性产品,在病毒尚未成气候前就参战、胜率要高很多。

更重要的区别在于病毒与肿瘤存在本质不同。人体免疫系统非常强大、如同核武器,要想杀伤肿瘤细胞易如反掌。但和所有抗癌药物免疫应答也一样面临如何避免杀伤无辜正常细胞的难题,所以如同核武、免疫系统启动也有多重关卡。病毒因为是外源异物,所以免疫系统做决定比较容易。但肿瘤疫苗以前是利用自身蛋白,判断要更困难。蛋白抗原既不能太大也不能太小,太大抗原处理部门效率不高、太小抗原呈现不足。现在所谓的新抗原虽然避免了这个问题但也有自己的难处,主要是难以准确预测哪些变异蛋白的降解片段能在肿瘤细胞表面有所表达,最近一个临床研究显示现在预测准确率近乎于零。DNA、RNA疫苗则卡在递送阶段,后面还不知有多少障碍。DC细胞可以在体外事先装好抗原再回输给患者,现在已有一个产品Provenge上市用于前列腺癌。但是所有这些技术都面临免疫系统的复杂官僚机构、要盖完所有章激活免疫系统每座庙都得拜到,尤其面对已经练就免疫抑制的晚期肿瘤通常顾此失彼。

MEDI1191是个瘤内给药的所谓原位疫苗,IL-12在肿瘤组织表达后激活T细胞和呈现抗原的DC细胞。抗原呈现是激活免疫系统一个关键步骤,对这一步和免疫抑制机制重视不够被认为是以前疫苗失败的主要原因。现在美国有两个类似产品在市场上,一个是膀胱内给药的BCG疫苗、一个是瘤内给药的溶瘤病毒T-Vec。目前这个领域创新较为活跃,去年Mount Sinai 的科学家用一个吸引DC细胞的因子Flt3L加上局部放疗和TLR激动剂在晚期淋巴瘤患者产生非常好的全身疗效,考虑到他们没有使用系统PD-1药物这是个了不起的成就。但这还是个年轻的领域,T-Vec与K药联用虽然在一期临床有43%的完全应答率、但最近在三期临床因无效提前终止。

肿瘤疫苗如同课堂上在打瞌睡同学边上故意打呼噜吸引老师的淘气学生、令肿瘤更容易被免疫系统识别,与提高识别肿瘤抗原能力的CAR-T相互补充。同样PD-1药物也经常因为肿瘤太冷无法起效,也可以与疫苗联手扩大应答率。肿瘤疫苗利用免疫系统与肿瘤已经打的火热的复杂战争,不象化疗那样重建海陆空另开辟战场。而且如果获胜可能产生免疫记忆、获得长期统治权,所以是个诱人方向。根据其它疾病疫苗的经验,肿瘤疫苗可能更适合相对简单、需要长期控制的早期肿瘤,虽然现在的产品都是治疗转移疾病。而偶尔一现的晚期肿瘤自身康复和局部放疗的远端效应也说明这是一个理论上可行的策略,只是执行更为复杂。