北京时代方略

合成 | JAK1小分子抑制剂-upadacitinib简介


近日,欧盟委员会(EC)批准了RINVOQTM(upadacitinib,15mg),作为一种每日一次的口服选择性可逆JAK抑制剂,用于治疗对一种或多种DMARDs应答不足或不耐受的成人患者的活动性银屑病关节炎(PsA)。

来源:CPhI制药在线 

 

近日,欧盟委员会(EC)批准了RINVOQTM(upadacitinib,15mg),作为一种每日一次的口服选择性可逆JAK抑制剂,用于治疗对一种或多种DMARDs应答不足或不耐受的成人患者的活动性银屑病关节炎(PsA)。RINVOQ可用作单药治疗或与甲氨蝶呤联合用药。RINVOQ也适用治疗对常规治疗应答不足的活动性强直性脊柱炎(AS)成人患者。EC的批准基于三项关键临床试验-SELECT-PsA 1、SELECT-PsA 2和SELECT-AXIS 1的数据支持,证明了RINVOQ在改善多种疾病活动度指标中的疗效。

Upadacitinib

 

 

Upadacitinib是一款由艾伯维开发的新型JAK1抑制剂。2019年8月,Upadacitinib在美国获得全球首批,用于治疗对甲氨蝶呤(MTX)应答不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者。2019年12月,Upadacitinib获得欧盟批准,用于治疗对一种或多种疾病修饰抗风湿药物(DMARD)应答不足或不耐受的中度至重度RA成人患者。在RA中,Upadacitinib批准的剂量为15mg。

目前,艾伯维正在开发Upadacitinib治疗多种炎症性疾病,包括银屑病关节炎(PsA)、RA、中轴型脊柱关节炎(axSpA)、克罗恩病(CD)、特应性皮炎(AD)、溃疡性结肠炎(UC)、巨细胞动脉炎(GCA)。业界对Upadacitinib的商业前景非常看好。医药市场调研机构EvaluatePharma之前发布报告预测,Rinvoq在2024年的全球销售额将达到25.7亿美元,成为全球第5大畅销抗风湿药物。

2020年11月,中国国家药监局药品审评中心(CDE)网站公示,艾伯维(AbbVie)公司upadacitinib片和elsubrutinib(ABBV-105)胶囊获得三项临床试验默示许可,拟开发两款药物联合治疗中重度活动性系统性红斑狼疮(SLE)。Elsubrutinib是艾伯维开发的一款不可逆BTK抑制剂,目前尚未在任何地区获批上市。

 

 

Upadacitinib合成路线概览

WO 2011068881 A1

 

 

美国专利WO 2011068881 A1报道了乌帕替尼的合成方法。该方法以炔基酸酯化合物1为起始化合物,经两步氢化,以及化学拆分步骤,得到手性羧酸吡咯杂环化合物。而后,经游离、酰氯化、取代反应得到关键中间体6。而后中间体6经亲核取代反应得到中间体8。中间体8脱boc后,在劳森试剂(Lawesson reagent)的催化下发生分子内环化反应,得到中间体9。最终,经脱Cbz保护基,CDI成脲基,NaOH脱吡咯Ts保护基,得到目标产物。该路线合成步骤较长,需要使用两次钯催化氢化;另外手性拆分收率较低,合成成本较高。反应中两个关键中间体对接反应需要使用氢化钠,环合反应需要使用价格较贵而且恶臭含硫的劳森试剂,致使工艺放大具有一定难度和危险性。另外,多次脱胺基保护基降低了路线的效率。

WO 2017066775 A1

 

 

PCT专利WO2017066775A公开了乌帕替尼的改进合成方法。该路线以化合物12作为起始原料,经4步反应得到羧酸中间体16。而后,在Ru金属催化剂催化下氢化还原,并通过化学拆分的方法得到了手性中间体17。而后,进一步得到关键中间体6。中间体6与中间体19在碱的作用下亲核取代得到中间体20。最终,得到目标产物。该路线仍然有较多的金属催化剂的参与。通过化学拆分的方法得到关键中间6,其合成效率比较低。

分析上述专利路线发现,其手性关键中间体6的构建是upadacitinib合成路线的核心之一。关于关键中间体6的合成方法也有多篇专利报道。

CN 111217819 A

 

 

中国专利CN 111217819 A中报道了关键中间体6的合成路线。该路线中,羟基中间体15经三氯氧磷氯代得到氯代中间体21。而后,经Ni催化剂的格氏试剂取代、酯基水解得到乙基中间体16。接下来,氢化后化学拆分得到光学纯中间体22。该路线的特点在于中间体22与米氏酸反应得到米氏酸中间体23,并以溴液或者NBS为溴源,进一步转化为中间体6。

CN 109369659 B

 

 

专利CN 109369659 B报道了一条中间体6的合成路线。该路线以羰基中间体24为起始原料,与格氏试剂反应得到羟基中间体25。而后经硫酸脱水、碱水解得到中间体16。该专利中,研究者通过手性Ru金属催化剂氢化直接得到手性羧酸中间体26,不需要经过化学拆分,提高了路线的收率。而后,经氯代、重氮化、溴代得到目标中间体6。

WO 2020202183 Al

 

 

该路线以化合物12为起始化合物,其前5步反应与WO 2017066775 A1中报道的步骤基本一致。得到光学纯中间体5之后,经成酰胺、格氏试剂取代、溴代得到中间体6。

结语

银屑病关节炎和强直性脊柱炎是多方面影响人体健康的疾病,可导致严重疼痛、活动受限和持久的结构破坏。在临床试验中,upadacitinib的治疗效果显示了其针对上述疾病多种临床表现的改善作用。upadacitinib获批用于治疗PsA和AS,为临床医师提供了一个重要的新治疗选择,也改善了患者的治疗效果,希望该药能够早日造福国内患有相关疾病的患者。

参考文献

1. WO 2011068881 A1

2. WO 2017066775 A1

3. CN 111217819 A

4. CN 109369659 B

5. WO 2020202183 Al