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免疫 | 默沙东豪掷18.5亿美元囊获IL-2靶向疗法


Pandion致力于开发解决自身免疫性疾病患者未满足需求的创新疗法,包括IL-2(白介素-2)融合蛋白PT101以及PD-1激动剂,默沙东通过此次收购扩展其在自身免疫病领域的布局。

来源:CPhI制药在线 

 

近日,默沙东(MSD)和Pandion Therapeutics达成最终协议,以每股60美元的价格收购Pandion的所有流通股,折合后股权对价合计18.5亿美元。

Pandion致力于开发解决自身免疫性疾病患者未满足需求的创新疗法,包括IL-2(白介素-2)融合蛋白PT101以及PD-1激动剂,默沙东通过此次收购扩展其在自身免疫病领域的布局。

PT101是一种经过工程化改造的IL-2突变体。它能够选择性与Tregs表面包含IL-2Ra亚基的IL-2受体三聚体结合,而不是与常规T细胞和自然杀伤细胞上的IL-2受体二聚体结合,从而特异性激活和扩增Tregs。PT101已经完成了一项1a期临床试验,表现出良好的安全性和耐受性,并且得到作用机制的概念验证。

除了PT101以外,Pandion的研发管线中还包含多款PD-1激动剂,旨在通过激活PD-1信号通路来治疗自身免疫性疾病。

IL-2的生物学背景

IL-2是一种在维持T淋巴细胞和天然杀伤(NK)细胞的正常功能中起着重要作用的球状糖蛋白。也是最早被克隆的细胞因子,首次批准用于肿瘤治疗的时间为1990年(Aldesleukin),IL-2最初被认为是一个炎症因子,通过刺激效应T细胞、记忆细胞以及NK细胞发挥作用,考虑到它在诱导和增强NK以及CD8+ T细胞的作用中表现出来的促细胞毒作用,曾经被用来治疗癌症的潜在方式。由于静息状态的NK与CD8+细胞对IL-2并不敏感,只能通过高剂量的IL-2发挥作用,因此,早期的IL-2的应用主要用高剂量的IL-2来治疗癌症,并且很多病人有比较好的效果。然而,由于高剂量的IL-2会导致细胞因子风暴以及血管渗漏综合征等强烈的毒副作用而限制了其应用。

随着十几年来对于IL-2功能研究的深入,发现IL-2不仅仅是一个炎症因子,还体现出一定的抗炎症功能,IL-2基因敲除的小鼠表现出严重的淋巴细胞增殖,以及自身免疫性疾病的症状,并没有出现预计的免疫缺陷表型。

进一步的研究为了探索IL-2的促炎症功能是其主要功能还是唯一功能,随着IL-2的结构和功能研究的进一步深入,在过去几年,IL-2的免疫治疗应用又重新进入了人们的视野。接着在啮齿动物的研究中发现IL-2保护性免疫尤其是其对于Treg介导的免疫耐受中发挥重要作用。尤其是其对于Th17和Treg两者截然不同的作用中进一步明确了其抗炎和抑炎的双重效果。

所有的这些发现表明了IL-2的多种作用效果,高剂量的IL-2能够激活效应T细胞,促进自身免疫性疾病,然而低剂量的IL-2表现出在控制免疫反应维持免疫耐受的效果。意味着IL-2的剂量是调节自身免疫和免疫耐受的关键因子。IL-2的作用开始从一个靶向肿瘤的分子转移到一个治疗自身免疫性疾病的有效的尝试。越来越多的研究表明低剂量的IL-2在控制自身免疫性反应维持免疫耐受中发挥重要作用,可能作为一个治疗自身免疫性疾病的有效尝试。

国内布局

随着免疫治疗的突破和对IL-2机制认识的逐渐清晰,新的开发策略使IL-2再度成为当下的研发热点。目前国内已有恒瑞、信达和君实展开布局。

恒瑞:SHR-1916

SHR-1916是恒瑞医药自主研发的全新PEG修饰和位点突变的IL-2分子,可以通过激活JAK1/JAK3/STAT5信号通路,促进CD8+ T和NK细胞增殖,发挥抗肿瘤作用。SHR-1916这种衍生物在与IL-2受体α亚基(IL-2Rα)相结合的区域包含一个或多个氨基酸突变,具有消除或降低的对高亲和力受体(IL 2Rα/β/γ)的亲和力,并保留对中等亲和力受体(IL 2Rβ/γ)的亲和力,成药性良好。

2020年底,恒瑞医药收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》,批准SHR-1916开展晚期恶性肿瘤的临床试验。

基于本次临床批准,恒瑞医药将在国内开展1项SHR-1916在晚期恶性肿瘤患者的I期首次人体临床研究,以评估SHR-1916在晚期恶性肿瘤受试者中的耐受性、安全性、药代动力学特征以及初步疗效。

与恒瑞一样,信达生物同样采取自主研发模式,2020年3月,信达生物偏向性IL-2的专利公开。信达生物构建了IL-2突变文库,用以筛选偏向性IL-2。同时引入糖基化位点,进一步阻止IL-2与IL-2Rα的结合。

君实生物:LTC002

2020年8月,君实生物宣布与志道生物签署《关于分子内二硫键IL-2药物之技术许可合同》,君实生物将获得授权在全球范围内对IL-2药物(项目代号:LTC002)进行临床前开发、临床研究及商业化并使用相关专利技术的独占许可。此笔交易首付款、里程碑付款及技术服务费高达9.59亿元人民币。此外,自LTC002实现商业化销售开始,君实生物将按照约定比例向志道生物支付净销售收入6%-8%的销售提成。

LTC002采取了一种独特创新的方式消除与IL2Rα受体的结合,利用在IL-2内部引入额外的二硫键,其不仅可以使得IL-2从结构上更加稳定,而且还可以形成屏障,使IL-2分子以最小的改变达到破坏与α受体的结合平面。突变分子无法与体内的内源性α受体结合,但是可以与β和γ受体亚基结合。因此降低或消除IL-2与α受体亚基的相互作用,可能是治疗有效性并减少肿瘤患者治疗副作用的一个重要方面。

IL-2途径已被证明是肿瘤学中经过验证的治疗靶标。与大剂量IL-2治疗相比,利用靶向途径的已证实的临床益处且副作用较低的潜在新药的开发,可以显著改善风险状况。此外,早期的临床和临床前数据表明,较新的IL-2变体免疫疗法可能是多种其他治疗方法的适当补充,从而增强了其在患者治疗中的潜在作用,期待未来该领域能取得重大突破。

参考来源:

1.http://www.hrs.com.cn/main_newshow/show-6641.html;

2.https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202008281403138916_1.pdf 3.Asher Mullard (2021). Restoring IL-2 to its cancer immunotherapy glory. Nature Reviews Drug Discovery. DOI: https://doi.org/10.1038/d41573-021-00034-6.