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冷思考:巴曲酶原料药究竟是个啥


近日, “巴曲酶浓缩液原料药”因为一起公告引发关注。消息一出,许多人发现对“巴曲酶”的认知几乎为零 。什么是“巴曲酶”?它从哪里来?临床效用如何?市场价值又如何?……本着好奇,小编在查阅了一系列文献后,尝试做个解答。

来源: 新浪医药新闻 作者: 麦可 

 

 

近日, “巴曲酶浓缩液原料药”因为一起公告引发关注。消息一出,许多人发现对“巴曲酶”的认知几乎为零 。什么是“巴曲酶”?它从哪里来?临床效用如何?市场价值又如何?……本着好奇,小编在查阅了一系列文献后,尝试做个解答。

什么是巴曲酶?

众所周知,毒蛇是地球上最致命的动物之一,它们将毒液作为致命武器,用来防身或攻击。但经过多年的科学发展,人类很早以前就已经找到方法,将地球上一些毒性最强的物质转化成挽救生命的药物。

蛇毒中的类凝血酶(thrombin-like enzyme,TLE)是被研究得最多并且也是在临床应用最为成熟的蛇毒类生化药品。1936年,有学者首次从巴西矛头蝮蛇(Bothrops atrox)蛇毒中分离出部分纯化的类凝血酶,此后学者们在30余种蛇毒中发现近100种类凝血酶。

“巴曲酶”,就是一种从矛头蛇(Bothrops atrox)蛇毒提取出来的丝氨酸蛋白酶。

据悉,巴西矛头蝮蛇(Bothrops atrox)有5个亚种,其中一个亚种Bothrops moojeni蛇毒所含的巴曲酶具有去纤维蛋白原,降低血粘度,改善缺血性症状的作用,又称为“去纤酶”。

而来自其他亚种的“巴曲酶”具有促凝血特性,可用于止血,又称为凝血酶。

二者在理化性质、生化特点、作用等方面不同,属于不同的相关市场。但由于“巴曲酶”是世界卫生组织对Bothrops atrox蛇毒中所含的纤维蛋白原促凝蛋白酶所命名的通用名,因此曾经都简称为”巴曲酶”,特别容易混淆,在临床上需要格外注意。

本次垄断案中涉及的“巴曲酶注射液”属于去纤酶,下文中提到的“巴曲酶”即指代“去纤酶”。而“巴曲酶原料药”主要用于生产“巴曲酶注射液”。

巴曲酶的适应症范围

全球范围内,“巴曲酶”目前仅在中、日两国上市,获批的适应症主要集中在改善循环尤其是末梢循环。

“巴曲酶注射液”这一产品的原研方为日本东菱株式会社(Tobishi Pharm),适应症为“慢性动脉闭塞症、振动病的末梢循环障碍改善、突发性耳聋的恢复以及自觉症状的改善”,并未用于脑梗死(缺血性卒中)治疗。

在中国,“巴曲酶注射液”只有一家生产单位,适应症为急性脑梗死、改善各种闭塞性血管病和改善末梢及微循环障碍(包括突发性耳聋的恢复)。

可以看到,在全球范围内,“巴曲酶”只在中国一地获批了急性脑梗死(卒中)适应症。

而“巴曲酶原料药”是生产“巴曲酶注射液”的唯一原料药,其成分不能被其他任何原料药替代。DSM Pentapharm是全球巴曲酶原料药的唯一生产商。

据了解,此前也有中国药企尝试仿制“巴曲酶注射液”,但似乎并未成功。资料显示,2011年辽宁诺康生物制药有限责任公司向国家药审中心(CDE)申报仿制药审批,最终不了了之。

巴曲酶的市场规模

根据IMS Health数据统计,2019年“巴曲酶注射液”中国医院销售金额1.56亿元人民币,在中国千亿的脑卒中用药市场中,份额并不高。

图源:中国生化制药工业协会

本次“巴曲酶注射液”垄断案因原料药的供应问题而起,但实际上,"巴曲酶注射液"的竞争压力早已不仅仅来源于原料药的压力。

由于我国毒蛇资源丰富,因此蛇毒制品也存在多种。在几大适应症方面,“巴曲酶”在我国都有大量相似机理和适应症的可替代药物,特别是我国已上市的众多“注射用降纤酶”药物。

“降纤酶”正式命名于1997年,当时,我国卫生部将以尖吻蝮蛇Agkistrodonacutus和长白山白眉蝮蛇Agkistrodonhalysussuriensis蛇毒为原料提取的类凝血酶制品正式命名为“降纤酶”,制定并试行了统一的质量标准。

 

示例:国内某企业注射用降纤酶说明书中的适应症描述

“降纤酶”来源、作用机理和适应症均和“巴曲酶”非常相似,常年与“巴曲酶”在脑卒中的降纤治疗领域打擂台。

据国家药监局网站信息,我国获批的“降纤酶”已有57种品规,竞争异常激烈。

巴曲酶的临床证据等级

尽管竞争如林,但在缺血性脑卒中的治疗中,。“降纤酶”、“巴曲酶“两者都非临床一线用药。

在《中国急性缺血性脑卒中诊疗指南》2018版中,急性缺血性脑卒中的血管再通治疗首选静脉溶栓,药物包括重组组织型纤溶酶原激活剂(rt—PA)、尿激酶和替奈普酶。

除静脉溶栓治疗外,临床证据较充分的还有机械取栓治疗等。抗血小板、降纤或抗凝等治疗主要是应用在不适用静脉溶栓/血管内治疗,或者一些特定类型的患者中。“降纤酶”、“巴曲酶“等的推荐等级为Ⅱ级推荐,B级证据,对不适合溶栓治疗并经过严格筛选的患者可选用降纤治疗。

此外,“巴曲酶注射液”的另一个适应症:改善包括突发性耳聋等微循环症状,一直在中华医学会《突发性聋诊断和治疗指南》中被推荐,但是目前,“巴曲酶注射液”已经被推荐降低作为非基本治疗中的分型治疗方案,变为与糖皮质激素、银杏提取物等联用。

摘自中华医学会耳鼻喉头颈外科分会《突发性聋诊断和治疗指南》

由此可见,“巴曲酶”相关适应症中临床用药众多,除上述药物外还有氯吡格雷、甘露醇、甘油果糖、呋噻米、高渗盐水、白蛋白、泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松、复方倍他米松甲钴胺、硫辛酸、神经营养因子、糖皮质激素、银杏叶提取物等几十种对应药物。

可以看到,“巴曲酶注射液”虽然在我国临床上有一些应用,但是临床疗效以及推荐级别都未拥有绝对的领先优势,并且还有诸多可替代用药。

在原料药纠纷之外,其似乎离其相关适应症领域的主导地位仍然存在一定距离,并且还将面临越来越严峻的市场压力。

参考资料:

1、延安大学附属医院 神经内科、呼吸内科《阿替普酶与巴曲酶治疗急性脑梗死的疗效比较及对患者血清 NSE、IL-6、TNF-α、hs-CRP 水平的影响》

2、江苏省泰州市中医院脑病科《巴曲酶与阿司匹林治疗急性脑梗死近期疗效比较》

3、中华医学会耳鼻喉头颈外科分会《突发性聋诊断和治疗指南》

4、中华医学会神经病学分会《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》