北京时代方略

晚期癌症“自愈”的启示


所谓"自愈"并非真正自愈,只是患者没有使用抗癌药或抗癌药本不该如此有效的情况下肿瘤消失(如药物诱发过敏反应)。其实所有患者还都是使用了某些药物、或同时感染多种病原体。

来源: 美中药源 作者: 路人丙 

 

新闻事件

最近有一篇文章总结这些晚期肿瘤自愈个案报道的共同特征(Niakan B. Common Factors among Some of the Reported Cases of the Sponta-neous Remission and Regression of Cancer after Acute Infections. Int J Cancer Clin Res. 2019;6:112.)这篇文章作者称他的数据收集已经有40多年,涵盖从1800年以来报道有详细记录的肿瘤自愈个例。作者根据16例自愈患者报道发现这些人都在清除肿瘤前曾同时有过两种以上的炎症反应、普遍出现发烧反应,因为急性炎症反应是主要驱动力所以作者认为激活天然免疫系统(NK、DC等)对肿瘤自愈至关重要。

药源解析

所谓"自愈"并非真正自愈,只是患者没有使用抗癌药或抗癌药本不该如此有效的情况下肿瘤消失(如药物诱发过敏反应)。其实所有患者还都是使用了某些药物、或同时感染多种病原体。一个遗憾是作者并未详细介绍这16例病例的选择根据,方法一段我感觉没写清楚,显然如果只选择同时有两种炎症反应的案例其结论就大打折扣。但作者提出需要同时有两种炎症反应有一定道理。一是免疫反应能控制肿瘤已经是大家都接受的理念,但目前疗效有限可能是因为只激活了一半的所需免疫系统。二也能解释为什么晚期肿瘤自愈这么罕见,一个肿瘤患者肝炎发作时同时得了肺炎机会不大。很多患者可能如果同时发生两种炎症反应会有致命风险、不会出现在报道中,另外任何一个炎症组合能治的癌症估计也非常有限。

即使有这些缺陷这个研究还是为肿瘤药物开发提供一些有趣的线索。虽然肿瘤药物是现在基础研究和新药开发的重中之重、每年数以百亿的社会资源投入到征服肿瘤的活动中,但是多数晚期肿瘤、尤其实体瘤还是不能根治。晚期肿瘤所谓“自愈”的个例时有报导,据估计约十万分之一晚期肿瘤患者会自愈。这些案例包括一些难治实体瘤如胰腺癌、肝癌,彻底治愈非常困难,所以即便发生率极低也值得认真挖掘一下。一个常见诱发因素是接种疫苗,这可能与多数人都需要接种疫苗有关、当然也确实可能说明天然免疫系统对控制肿瘤很重要。现在新冠疫苗可能会在很多老年人(癌症多发人群)使用,而这个疫苗的一个常见反应是发烧、所以或许会意外产生一些肿瘤治愈案例。文中有两例是肝炎(一例乙肝、一例丙肝)背景上发生的自愈事件,这和现在正在开发的溶瘤病毒疗法有一定相似性。细菌感染也是一个常见因素。细菌当然也诱发免疫反应,有一例发生在细菌性败血症患者,但现在发现胃肠菌群也是影响免疫疗法应答的一个因素。

这些报道无一例外都似乎是通过免疫反应起效,并没有误食有毒化学物质自愈的案例。这似乎说明免疫疗法比直接杀伤肿瘤可能是晚期实体瘤治疗的更好办法,当然守株待兔等不到高选择性TKI不等于TKI不是更好的策略。免疫疗法已经是制药界高度关注的方向,但如何安全诱发选择性杀伤肿瘤的免疫反应是个难题。这些自愈报道都是两种急性免疫反应的结果,说明天然免疫反应对肿瘤控制的重要性。遗憾的是激活天然免疫系统治疗窗口较小,系统给药难度较大。这些偶然事件显然只能依靠全身反应,但药物开发可以采用局部给药、这可以大大增加治疗窗口,如瘤内给药的TLR、STING激动剂。另外需要两种炎症反应同时发生也与免疫组合疗法思路一致,无论是多组分还是双靶点。

当然最关键的问题是搞清楚这些治愈肿瘤炎症反应在肿瘤组织的具体特征,现在大家接受的免疫标记如TME内的T细胞分布是否真的有预测能力。如果不能预测到底什么指标更好,作者所说的非感染低烧是否可以作为一个全身指标?肿瘤可能和平时期增长更快、但在双重炎症环境下似乎更加脆弱。自愈事件说明晚期肿瘤并非不能治愈,只是我们的手艺还要提高。