北京时代方略

药监局出台GVP明确药物警戒主体责任的承担者 将冲击所有MAH


药物警戒是指对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制,是药品不良反应监测的拓展和升级。

12月3日,国家药监局综合司发布《药物警戒质量管理规范(征求意见稿)》(下称“规范”),并公开征求意见。本规范共九章一百三十七条。除第一章总则和第八章外,其他章节均是对药品上市后持有人药物警戒活动的规定。本规范起草的总原则是:以新药管法为依据,全面落实持有人药物警戒主体责任,规范警戒活动并提高质量;以新形势为契机,接轨国际成熟经验和ICH相关要求,促进制药企业国际化发展;以国情为出发点,兼顾制药行业不均衡发展现状,稳步推进药物警戒制度落实。

药物警戒是指对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制,是药品不良反应监测的拓展和升级。

从2018年的《国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告(2018年第66号)》出台以来,到《国家药监局关于发布个例药品不良反应收集和报告指导原则的通告(2018年第131号)》,再到2020年的《药品管理法》颁布,文件内容一直有提及药物警戒的内容。新修订的《药品管理法》首次从国家立法角度提出建立药物警戒制度,与药品追溯制度、药品上市许可持有人制度等共同构成我国药品管理的基本制度。12月3日, 国家药监局综合司发布《药物警戒质量管理规范》(征求意见稿)(英文简称GVP),我国药物警戒制度即将进入落地实施阶段。

本规范是我国实施药物警戒制度和落实持有人药物警戒主体责任的新规定,与以往药品不良反应报告制度相对,对持有人提出了以下新要求:

(一)药物警戒体系建设

2018年66号公告借鉴欧盟药物警戒体系和药物警戒受权人(QPPV)的概念,提出了药品不良反应监测体系的建设要求,并要求持有人配备药品不良反应监测负责人。本规范延续了这一要求,更名为“药物警戒体系”和“药物警戒负责人”,并对持有人建立什么样的药物警戒体系、配备符合什么条件的药物警戒负责人进行了具体诠释。同时借鉴欧盟经验,要求持有人制定“药物警戒体系主文件”,对其警戒体系,包括机构、人员、制度、资源等进行全面描述,一方面有利于持有人整体规划自身体系建设,另一方面也方便监管部门开展药物警戒检查。(二)药品不良反应报告范围和时限

为转化实施ICH相关指导原则,2018年66号公告对上市后药品不良反应报告范围和时限要求等进行了调整。本规范延续了相关要求,与81号令相比,不良反应报告范围从药品固有的属性,即合格药品正常用法用量下的不良反应,扩大到药品不良反应及其他有害反应,包括可能与药品质量相关或超说明书用药情况下发生的有害反应。报告时限也与ICH的指导原则基本一致。对于ICH指导原则的其他技术要求也在本规范中进行了体现。

(三)药品安全性更新报告

ICH指导原则要求上市前申办者提交“研发期间安全性更新报告”(ICHE2F),上市后持有人提交“定期安全性更新报告”(ICHE2C-R1)或“定期获益风险评估报告”(ICHE2C-R2)。2020年7月国家药监局先后发布了适用ICHE2F和E2C-R2的相关公告,本规范对申办者和持有人提出了与ICH指导原则一致性的要求。对于上市后,持有人除了可以按81号令提交定期安全性更新报告(PSUR)外,还规定可以提交“定期获益风险评估报告”(PBRER),因此,对风险的评估也从单纯的安全性评估过渡到了获益风险综合评估。

(四)信号检测和药品上市后安全性研究

根据药管法关于持有人开展上市后研究的要求,本规范提出了持有人开展上市后安全性研究的新要求,明确了上市后安全性研究的范围、类型、发起、目的和方法等。但具体的技术要求仅进行了原则性规定,有待后期制定更加细化的技术指南。

风险识别是药物警戒的关键组成部分,也是我国现行法规和技术指南中的薄弱环节。信号检测是风险识别的一种手段。本规范为提高持有人风险识别的能力,借鉴CIOMS技术要求和欧盟的经验,首次提出了信号检测的概念,并对信号检测的频率、方法和相关要求进行了原则性规定,为持有人拓展药物警戒工作的内容提供了依据,也为今后出台相关技术指导原则奠定了基础。

(五)药物警戒计划和风险沟通

药管法规定持有人应制定上市后药品风险管理计划。本规范借鉴ICH关于药物警戒计划的表述,并指出药物警戒计划是药品上市后风险管理计划的一部分,其包括药物警戒计划制定的情形、内容要求、提交要求等。有关药物警戒计划的撰写规范还需要另行制定相关指南。此外,本规范还重点突出了风险沟通的要求,明确了风险沟通的对象、原则、方式和内容,借鉴欧盟和美国提出了“致医务人员函”和“患者安全用药指南”新沟通方式,并结合我国国情提出了新的要求。

(六)根据药品特点开展不同的药物警戒活动

结合药品审评审批制度改革对创新药审批的改革趋势,对创新药监测提出了新要求。借鉴欧盟关于药物警戒的要求,提出了加强监测制度,要求创新药根据药品安全性特征,通过在药品说明书、包装、标签中进行标识等方式,强化不良反应报告意识。

此外为体现中药管理特色,指出中药、民族药持有人应根据中医药、民族医药相关理论,分析药物自身(如毒性成分等)、临床使用(如证候、配伍、炮制、剂量与疗程等)、患者机体状态等影响因素。

(七)药物警戒委托

与药品生产相似,持有人制度下药物警戒也会产生委托。药物警戒本身是一项技术性很强的工作,持有人将部分药物警戒工作委托出去(如通过商业渠道收集不良反应、通过学术机构开展文献检索),一方面可以节省自身的人力和时间成本,另一方面也是能力较弱的企业现阶段确保其药物警戒水平的有效途径。本规范对药物警戒的委托管理进行了原则性规定,今后还可能随着药物警戒的深入发展不断更新和提升要求。

本规范是药管法修订后第一份有关药物警戒的配套文件,在制订过程中充分遵循了药管法的原则和要求,存在以下亮点

(一)体现了药品全生命周期的管理理念。与以往药品不良反应监测工作相比,药物警戒不仅包括药品上市后不良反应收集、识别、评估和控制要求,还涵盖了临床试验期间对药物不良事件的监测与管理。

(二)坚持了药品风险管理的原则。药管法在总则中提出了风险管理的原则,而药物警戒正是药品风险管理的具体实践。本规范在总则中指出应结合药品品种安全性特征开展有效的药物警戒活动,降低药品使用风险,并将药品风险管理的要求贯穿到各个章节中,从风险信息的收集到风险的识别、评估与控制,是持有人开展药品风险管理活动的纲领性文件。

(三)明确了药物警戒主体责任的承担者。本规范提出药品上市许可持有人和临床试验申办者依法承担药物警戒的主体责任,要求持有人建立药物警戒体系并进行质量管理,厘清了持有人和申办者开展药物警戒活动的关键内容和流程,体现了能动治理和社会共治的理念。

(四)规划了国际化发展蓝图。为适应我国加入ICH和制药行业国际化发展需求,本规范借鉴了欧美日成熟的药物警戒经验,增加了许多既往空白或没有明示的新要求,如信号检测、定期获益-风险评估、药品上市后安全性研究、药品风险沟通、药物警戒计划制定等。这些新规定为制药行业逐步融入到全球药物警戒的发展格局中提供了保障,也勾画了中国药物警戒的国际化发展的蓝图。

大型药企的药物警戒体系相对较为完善,整体工作也可基本满足现行法律法规的要求。然而,大型企业通常存在品种数量多、涉及适应证广、新药及高风险品种相对较多等特点,在发现风险信号时,如何更积极主动地实施风险管理计划、有效地管控品种风险应是其下一阶段工作的重点。

与大型药企相比,中型药企与小型企业对于药物警戒的认知相对缺乏,设立独立专职机构比例较低,专职人员不论在数量上还是专业背景上,都存在劣势,难以保障药物警戒工作的有效开展。这类企业的药物警戒体系、药品安全性监测与法律法规要求尚有差距,作为药物警戒后半程工作的风险管理更是薄弱,这可能使其在药物警戒制度正式实施后受到较大冲击。

在鼓励创新研发的大趋势下,创新药企更应重视安全性研究,主动加强药品全生命周期中安全性的持续监测,做到持续收集、汇总、分析,全面准确的识别出重要的已识别风险、潜在风险和缺失信息,及时反馈有效的安全信息,保证药品的有效性与安全性。同时,建立更高水平的药物警戒体系,提升我国药品生产企业的药物警戒工作水平和能力。对MAH的药物警戒水平与专业能力提出了更高的要求。