北京时代方略

国产ALK抑制剂——恩沙替尼(Ensartinib)专利工艺路线解读


近日,我国贝达药业与控股子公司美国Xcovery联合开发新型口服的二代强效的、高选择性ALK-TKI--恩沙替尼(ensartinib,商品名:贝美纳®)成功获得我国药品监督管理局(NMPA)上市批准,用于接受过克唑替尼(crizotinib)治疗或对克唑替尼(Crizotinib)不耐受的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。这也是我国首个拥有自主知识产权的上市ALK抑制剂。

来源:CPhI制药在线 

 

文:云天

近日,我国贝达药业与控股子公司美国Xcovery联合开发新型口服的二代强效的、高选择性ALK-TKI--恩沙替尼(ensartinib,商品名:贝美纳®)成功获得我国药品监督管理局(NMPA)上市批准,用于接受过克唑替尼(crizotinib)治疗或对克唑替尼(Crizotinib)不耐受的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。这也是我国首个拥有自主知识产权的上市ALK抑制剂。

 

 

图一 恩沙替尼(Ensartinib)结构式

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,占全世界肿瘤新发病例的11.6%和肿瘤相关死亡病例的18.4%。根据我国癌症中心报告,2015年我国新发肺癌病例高达78.7万人,死亡病例高达63.1万,对我国人民健康造成了极大的威胁。肺癌中,85%为非小细胞肺癌(NSCLC),而目前非小细胞肺癌(NSCLC)的5年生存率仅为10%-15%,治疗质量显然还有待进一步提高。

ALK做为跨膜受体酪氨酸激酶,属于胰岛素受体超家族。约3%-7%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者存在ALK基因融合。当下,ALK抑制剂成为了继表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)之后非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗的一个重点领域。

恩沙替尼(Ensartinib)是一款新型ALK抑制剂,在分子水平,恩沙替尼(Ensartinib)对ALK酪氨酸激酶的半数抑制浓度(IC50)为0.16 nmol/L;此外,恩沙替尼(Ensartinib)对所有评估的ALK突变型均有明显的抑制作用,IC50均低于4 nmol/L。在细胞水平,恩沙替尼(Ensartinib)可有效抑制ALK磷酸化,并可对下游靶点细胞外调节蛋白激酶(ERK)和蛋白激酶B(PKB)产生一定的抑制,在携带不同ALK融合蛋白的肿瘤细胞,包括H3122肺癌细胞株、H2228肺癌细胞株、SU-DHL-1淋巴瘤细胞株以及SY5Y神经母细胞瘤细胞株中,恩沙替尼(Ensartinib)均具有优秀的抗增殖活性,抑制作用是克唑替尼(Crizotinib)的10倍以上。

 

 

图二 恩沙替尼(Ensartinib)专利合成工艺(WO2012048259A2)

目前,恩沙替尼(Ensartinib)公布的合成路线仅有专利工艺(WO2012048259A2)。如图二所示,药物开发人员使用手性醇1和哒嗪2做为初始原料,在NaH作用下发生亲核取代反应得到中间体3;中间体3的氨基经Boc保护后得到中间体4;然后再Pd催化剂催化下与甲醛和乙醇缩合得到中间体5;中间体5再LiOH作用下发生酯水解反应,酸化后得到羧酸化合物6;化合物6在缩合剂作用下与化合物7发生酰胺缩合得到前体化合物8;最后,在TFA酸性作用下脱去Boc保护基,即可得到目标产物恩沙替尼(Ensartinib)。改专利工艺,除了第一步产率较低外,其他步骤都保持了较高的收率。

随着技术的发展,特别是分子水平诊断技术的完善与普及,基于耐药机制的精准治疗或个性化用药越来越受医生和患者青睐。新型广谱ALK-TKI的研发、上市,为医生在精准治疗上提供了更多的选择。恩沙替尼(Ensartinib)作为我国首个自主研发、具有自主知识产权、全新分子实体的ALK抑制剂,临床疗效评价、临床安全性评价和获益风险评估数据显示具有较好的疗效和安全性,特别地,恩沙替尼(Ensartinib)对克唑替尼(Crizotinib)等其他ALK-TKI的耐药患者显示了较好的疗效,为非小细胞肺癌的治疗带来了新的希望。

参考资料:

1. Pharmacology and Clinical Evaluation of Ensartinib Hydrochloride Capsule,2020;

2. 世界专利:WO2012048259A2;

3. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries,2018.